Исследование APG-1252 у пациентов с миелофиброзом, прогрессировавшим после начальной терапии

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный миелофиброз, требующий терапии, включая:

  1. Первичная или постэссенциальная тромбоцитемия/истинная полицитемия
  2. Наличие миелофиброза промежуточного уровня 2 или высокого риска по шкале Международной прогностической системы оценки (IPSS)
  3. При промежуточном миелофиброзе 1 должна быть пальпируемая спленомегалия ≥ 5 см ниже края левой реберной дуги.
  4. Либо в хронической (ХП), либо в ускоренной фазе (ОП)
  5. Пациенты могут быть либо JAK2 дикого типа, либо мутантным JAK2V617F.
• Пациенты не должны иметь права или не желать проходить трансплантацию стволовых клеток или получать любой другой утвержденный стандарт лечения на момент включения в исследование.
• Пациенты ранее лечились ингибитором JAK (JAKi) и имеют непереносимость, резистентность, рефрактерность или утрату ответа на JAKi руксолитиниб или федратиниб, или у них был субоптимальный ответ на руксолитиниб. Пациенты в Части 1 будут теми, кто не может получать руксолитиниб и другие утвержденные стандарты лечения. (Пациенты будут считаться получившими субоптимальный ответ на терапию руксолитинибом, если они достигли неадекватного ответа на терапию на основе руксолитиниба после 6 месяцев лечения или получали стабильную дозу терапии на основе руксолитиниба в течение < 24 недель и продемонстрировали первоначальный ответ. но, по мнению исследователей, маловероятна польза от продолжающейся дозы и схемы приема руксолитиниба).
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2

• Адекватная функция костного мозга:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 0,750 X 109/л
  2. Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл
  3. Количество тромбоцитов ≥ 50 X 109/л (независимо от переливания в течение 14 дней после первой дозы)
  4. Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X верхний предел нормы (ВГН), если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

• Адекватная функция почек и печени, на что указывают:

  1. Прямой билирубин < 2,0 мг/дл (за исключением синдрома Жильбера и признаков гемолиза)
  2. Креатинин сыворотки < 1,5 мг/дл, если > 1,5 мг/дл, клиренс креатинина должен быть ≥ 50 мл/мин.
  3. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (если только не считается, что это связано с миелофиброзом, или у пациента не было известного анамнеза Жильберта)
  4. Щелочная фосфатаза < 2,5 x ULN
  5. Альбумин ≥ 2,5 г/дл
• Готовность использовать метод контрацепции, признанный исследователем эффективным, женщинами-пациентами с детородным потенциалом (женщины в постменопаузе с аменореей в течение не менее 12 месяцев считаются недетородными) и мужчинами с партнершами с детородным потенциалом на протяжении всего периода лечения и в течение как минимум трех месяцев после последней дозы исследуемого препарата
• Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия
• Готовность и способность соблюдать процедуры исследования и последующего обследования

Критерий исключения:

• Получал стандартную или экспериментальную терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до начала исследуемой терапии.
• Ранее получавшие другие ингибиторы В-клеточной лимфомы-экстракрупных (Bcl-xL)
• Получающие сопутствующую противораковую терапию, кроме гормональной терапии и пациентов, принимающих руксолитиниб
• Заболевания, связанные с миелофиброзом, такие как метастатическая карцинома, лимфома, миелодисплазия, волосатоклеточный лейкоз, заболевание тучных клеток или острый лейкоз
• Облучение в течение 14 дней после включения в исследование, грудное облучение в течение 28 дней после включения в исследование
• Имеет желудочно-кишечные заболевания, которые могут повлиять на всасывание пероральных препаратов.
• Известные активные поражения центральной нервной системы (ЦНС)
• Отсутствие восстановления токсичности после предыдущей терапии ≤ 1 степени или исходного уровня (за исключением алопеции, гемоглобина, нейтропении и тромбоцитопении)
• Использование терапевтических антикоагулянтов
• Неспособность адекватно восстановиться, по мнению исследователя, после предшествующих хирургических процедур. Пациенты с активным заживлением ран, пациенты, перенесшие серьезные операции в течение 28 дней после включения в исследование, и пациенты, перенесшие небольшие операции в течение 14 дней после включения в исследование.

• Нестабильная стенокардия или другое серьезное заболевание сердца, включая:

  1. Нестабильная аритмия при лечении, включая постоянный кардиостимулятор
  2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность в анамнезе (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
  3. История инфаркта миокарда в течение 6 месяцев после регистрации
  4. Текущая нестабильная стенокардия
  5. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или скорректированного интервала QT (QTc) (Фридерисия или Базетт)> 480 мс
• Активная инфекция, требующая системного приема антибиотиков/противогрибковых препаратов, известная клинически активная инфекция гепатита В или С или антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, но не ограничиваясь: психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, или любые другие условия или обстоятельства, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия в исследовании.
• Беременные женщины, кормящие грудью или женщины детородного возраста (WOCBP), не использующие эффективный метод контроля рождаемости. WOCBP - это сексуально активные зрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не достигли постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд. WOCBP должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность через 72 часа после получения первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP и не используют эффективный контроль над рождаемостью.