Un estudio de APG-1252 en pacientes con mielofibrosis que progresaron después de la terapia inicial

Criterios de inclusión:

• Mielofibrosis confirmada histológica o citológicamente que requiere terapia que incluye:

  1. Trombocitemia/policitemia vera primaria o postesencial
  2. Tiene mielofibrosis de riesgo intermedio-2 o alto según el sistema de puntuación del Sistema de puntuación de pronóstico internacional (IPSS)
  3. Si la mielofibrosis intermedia-1 debe tener esplenomegalia palpable ≥ 5 cm por debajo del margen costal izquierdo
  4. Ya sea en fase crónica (CP) o acelerada (AP)
  5. Los pacientes pueden ser JAK2 de tipo salvaje o JAK2V617F mutado
• Los pacientes no deben ser elegibles o no estar dispuestos a someterse a un trasplante de células madre o recibir cualquier otro estándar de atención aprobado al momento de ingresar al estudio.
• Los pacientes han sido tratados previamente con un inhibidor de JAK (JAKi) y son intolerantes, resistentes, refractarios o han perdido la respuesta a JAKi ruxolitinib o fedratinib, o tuvieron una respuesta subóptima a ruxolitinib. Los pacientes en la Parte 1 serán aquellos que no sean elegibles para recibir ruxolitinib y otro estándar de atención aprobado. (Se definirá que los pacientes han recibido una respuesta subóptima a ruxolitinib si lograron una respuesta inadecuada a la terapia basada en ruxolitinib después de 6 meses de tratamiento, o si habían recibido una dosis estable de terapia basada en ruxolitinib durante < 24 semanas y habían mostrado una respuesta inicial pero, en opinión de los investigadores, es poco probable que se beneficien de la dosis y el programa continuos de ruxolitinib).
• Puntaje de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2

• Función adecuada de la médula ósea:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,750 X 10˄9/L
  2. Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  3. Recuento de plaquetas ≥ 50 X 10˄9/L (independientemente de la transfusión dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis)
  4. Índice normalizado internacional (INR), tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​X límite superior normal (LSN) a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Función renal y hepática adecuada según lo indicado por:

  1. Bilirrubina directa < 2,0 mg/dL (a menos que se trate de síndrome de Gilbert y evidencia de hemólisis)
  2. Creatinina sérica < 1,5 mg/dl, si es > 1,5 mg/dl, el aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 50 ml/min
  3. Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (a menos que se considere relacionado con mielofibrosis o que el paciente tenga antecedentes de Gilberts)
  4. Fosfatasa alcalina < 2,5 x LSN
  5. Albúmina ≥ 2,5 g/dl
• Voluntad de usar un método anticonceptivo que el investigador considere efectivo en pacientes femeninas en edad fértil (mujeres posmenopáusicas con amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles) y hombres con parejas en edad fértil, durante todo el período de tratamiento y durante al menos tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el examen de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Recibió terapia estándar o experimental dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea mayor) antes de comenzar la terapia del estudio
• Anteriormente recibió otros inhibidores del linfoma de células B extra grandes (Bcl-xL)
• Reciben terapia anticancerígena concomitante, excepto terapia hormonal y pacientes con ruxolitinib
• Enfermedad asociada con mielofibrosis, como carcinoma metastásico, linfoma, mielodisplasia, leucemia de células pilosas, enfermedad de mastocitos o leucemia aguda
• Radiación dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio, radiación torácica dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio
• Tiene condiciones gastrointestinales que podrían afectar la absorción de medicamentos orales.
• Tiene compromisos activos conocidos del sistema nervioso central (SNC)
• Falta de recuperación de la toxicidad del tratamiento anterior ≤ grado 1 o basal (excepto alopecia, hemoglobina, neutropenia y trombocitopenia)
• Uso de anticoagulantes terapéuticos.
• Fracaso en la recuperación adecuada, a juicio del investigador, de procedimientos quirúrgicos previos. Pacientes con cicatrización activa de heridas, pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio y pacientes que se sometieron a una cirugía menor dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio

• Angina inestable u otra afección cardíaca significativa, que incluye:

  1. Arritmia inestable en tratamiento que incluye marcapasos cardíaco permanente
  2. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA])
  3. Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
  4. Angina inestable actual
  5. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o intervalo QT corregido (QTc) (Fridericia o Bazett) > 480 ms
• Infección activa que requiere medicación sistémica antibiótica/antifúngica, infección por hepatitis B o C clínicamente activa conocida, o en terapia antirretroviral para la enfermedad del VIH
• Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras: enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o cualquier otra condición o circunstancia que, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o mujeres en edad fértil (WOCBP) que no utilizan un método anticonceptivo eficaz. Las WOCBP son mujeres maduras sexualmente activas que no se han sometido a una histerectomía o que no han alcanzado la posmenopausia durante al menos 12 meses consecutivos. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores a la recepción de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son WOCBP que no usan un método anticonceptivo eficaz