Een studie van APG-1252 bij patiënten met myelofibrose die progressie vertoonden na de initiële therapie

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde myelofibrose waarvoor therapie nodig is, waaronder:

  1. Ofwel primaire of post-essentiële trombocytemie/polycytemie vera
  2. Intermediair-2 of hoog risico myelofibrose hebben door het International Prognostic Scoring System (IPSS) scoresysteem
  3. Als intermediair-1 myelofibrose palpabele splenomegalie ≥ 5 cm onder de linker ribbenboog moet hebben
  4. Ofwel in chronische (CP) of versnelde fase (AP)
  5. Patiënten kunnen JAK2-wildtype of JAK2V617F-gemuteerd zijn
• Patiënten mogen niet in aanmerking komen of niet bereid zijn om een ​​stamceltransplantatie te ondergaan of enige andere goedgekeurde zorgstandaard te ontvangen op het moment van deelname aan het onderzoek
• Patiënten zijn eerder behandeld met een JAK-remmer (JAKi) en zijn intolerant, resistent, refractair of reageren niet meer op de JAKi ruxolitinib of fedratinib, of hadden een suboptimale respons op ruxolitinib. Patiënten in deel 1 zijn degenen die niet in aanmerking komen voor ruxolitinib en andere goedgekeurde zorgstandaarden. (Patiënten worden gedefinieerd als patiënten die een suboptimale respons op ruxolitinib hebben gekregen als ze na 6 maanden behandeling onvoldoende respons hebben bereikt op op ruxolitinib gebaseerde therapie, of als ze < 24 weken een stabiele dosis op ruxolitinib gebaseerde therapie hebben gehad en een eerste respons hebben vertoond maar naar de mening van de onderzoekers was het onwaarschijnlijk dat ze baat zouden hebben bij een voortzetting van de dosis en het voortzettingsschema van ruxolitinib).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van 0-2

• Adequate beenmergfunctie:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,750 X 10˄9/L
  2. Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl
  3. Aantal bloedplaatjes ≥ 50 X 10˄9/L (onafhankelijk van transfusie binnen 14 dagen na eerste dosis)
  4. Internationale genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN), tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik valt van antistollingsmiddelen

• Adequate nier- en leverfunctie zoals blijkt uit:

  1. Direct bilirubine < 2,0 mg/dL (tenzij het syndroom van Gilbert en tekenen van hemolyse)
  2. Serumcreatinine < 1,5 mg/dL, indien >1,5 mg/dL, moet de creatinineklaring ≥ 50 ml/min zijn
  3. Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (tenzij wordt aangenomen dat het verband houdt met myelofibrose of de patiënt een voorgeschiedenis van Gilberts heeft)
  4. Alkalische fosfatase < 2,5 x ULN
  5. Albumine ≥ 2,5g/dl
• Bereidheid om een ​​anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker effectief wordt geacht door vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (postmenopauzale vrouwen met amenorroe gedurende ten minste 12 maanden om te worden beschouwd als niet-vruchtbaar) en mannen met partners die zwanger kunnen worden, gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste drie maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekwaamheid om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen
• Bereidheid en bekwaamheid om studieprocedures en vervolgonderzoeken na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Standaard of experimentele therapie ontvangen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke groter is) voordat met de studietherapie werd begonnen
• Eerder andere B-cellymfoom-extra grote (Bcl-xL)-remmers gekregen
• Gelijktijdig antikankertherapie krijgen, behalve hormoontherapie en patiënten die ruxolitinib gebruiken
• Ziekte geassocieerd met myelofibrose zoals metastatisch carcinoom, lymfoom, myelodysplasie, haarcelleukemie, mestcelziekte of acute leukemie
• Straling binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoek, thoracale bestraling binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoek
• Heeft gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van orale medicatie kunnen beïnvloeden
• Heeft bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Gebrek aan toxiciteitsherstel van eerdere therapie ≤ graad 1 of baseline (behalve alopecia, hemoglobine, neutropenie en trombocytopenie)
• Gebruik van therapeutische anticoagulantia
• Het niet adequaat herstellen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, van eerdere chirurgische ingrepen. Patiënten met actieve wondgenezing, patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoek en patiënten die een kleine operatie hebben ondergaan binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoek

• Onstabiele angina pectoris of een andere significante hartaandoening, waaronder:

  1. Onstabiele aritmie bij behandeling inclusief permanente pacemaker
  2. Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV)
  3. Geschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden na inschrijving
  4. Huidige onstabiele angina pectoris
  5. Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of gecorrigeerd QT-interval (QTc) (Fridericia of Bazett) > 480 msec
• Actieve infectie die systemische antibiotische/schimmelmedicatie vereist, bekende klinisch actieve hepatitis B- of C-infectie, of op antiretrovirale therapie voor HIV-ziekte
• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken of elke andere aandoening of omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan de studie
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. WOCBP zijn seksueel actieve volwassen vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden geen postmenopauze hebben bereikt. WOCBP moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur na ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie
• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners WOCBP zijn en geen effectieve anticonceptie gebruiken