En studie av APG-1252 hos patienter med myelofibros som utvecklats efter initial terapi

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad myelofibros som kräver terapi inklusive:

  1. Antingen primär eller post essentiell trombocytemi/polycytemi vera
  2. Har mellan-2 eller högrisk myelofibros enligt International Prognostic Scoring System (IPSS) poängsystem
  3. Om intermediär-1 myelofibros måste ha palpabel splenomegali ≥ 5 cm under vänster kustmarginal
  4. Antingen i kronisk (CP) eller accelererad fas (AP)
  5. Patienter kan vara antingen JAK2 vildtyp eller JAK2V617F muterade
• Patienter måste vara olämpliga eller ovilliga att genomgå en stamcellstransplantation eller få någon annan godkänd standardvård vid tidpunkten för studiestart
• Patienter har tidigare behandlats med en JAK-hämmare (JAKi) och är intoleranta, resistenta, refraktära eller förlorade svar på JAKi ruxolitinib eller fedratinib, eller hade suboptimalt svar på ruxolitinib. Patienter i del 1 kommer att vara de som inte är berättigade att få ruxolitinib och annan godkänd standardvård. (Patienter kommer att definieras som att de har fått suboptimalt svar på ruxolitinib om de uppnådde otillräckligt svar på ruxolitinibbaserad behandling efter 6 månaders behandling, eller hade varit på en stabil dos av ruxolitinibbaserad behandling i < 24 veckor och hade visat initialt svar men enligt utredarnas uppfattning var det osannolikt att dra nytta av fortsatt dos och schema av ruxolitinib).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultat på 0-2

• Tillräcklig benmärgsfunktion:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 0,750 X 10˄9/L
  2. Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  3. Trombocytantal ≥ 50 X 10˄9/L (oberoende av transfusion inom 14 dagar efter första dosen)
  4. Internationellt normaliserat förhållande (INR), protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT är inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

• Tillräcklig njur- och leverfunktion som indikeras av:

  1. Direkt bilirubin < 2,0 mg/dL (såvida inte Gilberts syndrom och tecken på hemolys)
  2. Serumkreatinin < 1,5 mg/dL, om >1,5 mg/dL måste kreatininclearance vara ≥ 50 mL/min
  3. Aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALAT) ≤ 3 x övre normalgräns (såvida det inte anses vara relaterat till myelofibros eller patienten har känd historia av Gilberts)
  4. Alkaliskt fosfatas < 2,5 x ULN
  5. Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Villighet att använda preventivmetod som anses effektiv av utredaren av kvinnliga patienter i fertil ålder (postmenopausala kvinnor amenorré i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila) och män med partner i fertil ålder, under hela behandlingsperioden och i minst tre månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Vilja och förmåga att följa studierutiner och uppföljningsprov

Exklusions kriterier:

• Fick standardbehandling eller experimentell behandling inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) innan studieterapin påbörjades
• Fick tidigare andra B-cellslymfom-extra stora (Bcl-xL) hämmare
• Får samtidig anticancerbehandling, förutom hormonbehandling och patienter på ruxolitinib
• Sjukdom associerad med myelofibros såsom metastaserande karcinom, lymfom, myelodysplasi, hårcellsleukemi, mastcellssjukdom eller akut leukemi
• Strålning inom 14 dagar efter studiestart, thoraxstrålning inom 28 dagar från studiestart
• Har gastrointestinala tillstånd som kan påverka absorptionen av oral medicin
• Har kända aktiva inblandningar i centrala nervsystemet (CNS).
• Brist på återhämtning av toxicitet från tidigare behandling ≤ grad 1 eller baslinje (förutom alopeci, hemoglobin, neutropeni och trombocytopeni)
• Användning av terapeutiska antikoagulantia
• Underlåtenhet att återhämta sig adekvat, enligt utredarens bedömning, från tidigare kirurgiska ingrepp. Patienter med aktiv sårläkning, patienter som har genomgått en större operation inom 28 dagar från studiestart och patienter som har genomgått en mindre operation inom 14 dagar från studiestart

• Instabil angina eller annat signifikant hjärttillstånd inklusive:

  1. Instabil arytmi vid behandling inklusive permanent pacemaker
  2. Historik av symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV)
  3. Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivningen
  4. Aktuell instabil angina
  5. Familjehistoria med långt QT-syndrom eller korrigerat QT-intervall (QTc) (Fridericia eller Bazett) > 480 ms
• Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika/svampmedicinering, känd kliniskt aktiv hepatit B- eller C-infektion, eller på antiretroviral terapi för HIV-sjukdom
• Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till: psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller andra tillstånd eller omständigheter som enligt utredaren skulle göra patienten olämplig för att delta i studien
• Kvinnor som är gravida, ammar eller kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som inte använder en effektiv preventivmetod. WOCBP är sexuellt aktiva mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har uppnåtts efter klimakteriet på minst 12 månader i följd. WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest med 72 timmar efter att ha fått den första dosen av studiemedicinen
• Manliga patienter vars sexuella partner är WOCBP som inte använder effektiv preventivmedel