Binimetinib 和 Nivolumab 用于治疗局部晚期不可切除或转移性 BRAF V600 野生型黑色素瘤

纳入标准：

• 年龄 >= 18 岁的男性或女性
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-1
• 经组织学证实的局部晚期/不可切除或转移性皮肤黑色素瘤
• 根据 RECIST 版本 (v.) 1.1 标准使用影像扫描可测量的疾病，或即使不符合 RECIST 标准也可以用图片和尺子充分记录的外周病变
• 患者必须在转移环境中先前的 alphaPD-1 或​​ alphaPD-1 + alphaCTLA-4 治疗失败
• V600BRAF 野生型肿瘤状态由临床实验室改进法案 (CLIA) 批准的实验室确认
• 血红蛋白 >= 8.0 克/分升
• 全血细胞计数 (WBC) >= 2,000/mm^3
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mm^3
• 血小板计数 >= 75,000/mm^3
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 3.0 x 机构正常上限 (ULN)，（=< 5.0 x ULN 在肝转移患者中）
• 胆红素 =< 1.5 x ULN；对于有记录/疑似吉尔伯特病的受试者，胆红素 =< 3 x ULN
• 白蛋白 >= 2.5 克/分升
• 血清肌酐 =< 2.0 x 正常上限 (ULN)
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 50% 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描评估 完成方案治疗前 =< 180 天（6 个月）
• 患者必须愿意为转化医学研究提交血液和组织标本
• 患者必须有适合活检的疾病部位并且是活检的候选者
• 育龄妇女 (WOCBP) 在筛选时和研究药物开始前 24 小时内的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须愿意使用两种充分的屏障方法或一种屏障方法加一种激素避孕方法来预防怀孕，或者在整个研究过程中从访问 1 开始到放弃异性恋活动（完全禁欲）最后一剂研究治疗后 5 个月。 批准的避孕方法包括，例如，宫内节育器、含杀精子剂的隔膜、含杀精子剂的宫颈帽、男用避孕套、含杀精子剂的女用避孕套或口服避孕药。 单独使用杀精子剂不是可接受的避孕方法。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 男性患者必须同意使用适当的避孕方法，或从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 5 个月内放弃异性行为（完全禁欲）

排除标准：

• 肿瘤活检的禁忌症（凝血病、已知的瘢痕疙瘩形成史等）
• 怀孕或哺乳的妇女
• 先前使用 MEK 抑制剂治疗（例如，binimetinib、trametinib、cobimetinib）
• 已知对 binimetinib 或其赋形剂的任何成分过敏或禁忌
• 无法吞咽和保留研究药物
• 在晚期/转移性环境中接受过全身治疗的患者（不包括新辅助治疗、辅助治疗或维持治疗）
• 在研究治疗开始前 14 天内接受过抗癌治疗，包括化学疗法、免疫疗法或抗肿瘤生物疗法（例如厄洛替尼、西妥昔单抗、贝伐珠单抗等），或在筛选访视前 7 天内接受过任何研究药物，或其中 5半衰期还没有过去
• 在研究治疗开始前 6 周内接受过大手术（例如住院手术）或尚未从此类手术的副作用中恢复的参与者
• 在研究治疗开始前接受放疗 =< 14 天或尚未从此类程序的副作用中恢复的参与者。 注意：姑息性放疗必须在首次研究治疗给药前 7 天完成

• 在开始研究治疗之前尚未从先前治疗的毒性作用中恢复到 =< 1 级的参与者

  • 注意：预计不会消退的稳定慢性病（=< 2 级）（例如神经病变、肌痛、脱发、既往治疗相关的内分泌病）是例外情况，可以参加
• 不受控制或有症状的脑转移或软脑膜癌转移不稳定，需要类固醇，可能危及生命或在开始研究药物前 28 天内需要放疗。 注意：脑转移之前接受过治疗的患者可以参加，前提是他们情况稳定（例如，在研究治疗的第一剂给药前至少 28 天没有放射影像学进展的证据，并且神经系统症状已恢复到基线），并且没有证据表明新的或扩大的脑转移或中枢神经系统 (CNS) 水肿，并且在研究治疗的首次给药前至少 7 天不需要类固醇
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者参加

• 不受控制或严重的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

  • 同意前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI) 或中风/短暂性脑缺血发作 (TIA)
  • 同意前 3 个月内未控制的心绞痛
  • 任何有临床意义的心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速或控制不佳的心房颤动）
  • 校正后的 QT (QTc) 延长 > 480 毫秒
  • 其他有临床意义的心血管疾病史（即心肌病、纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类 III-IV 的充血性心力衰竭、心包炎、显着心包积液、显着冠状动脉支架闭塞、控制不佳的深静脉血栓形成等）
  • 心血管疾病相关的每日补充氧气需求
  • 两次或多次心肌梗死或两次或多次冠状动脉血运重建手术史
  • 无论病因如何，有心肌炎病史的受试者

  • 血栓栓塞或脑血管事件史 =< 研究治疗首次给药前 12 周。 示例包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着（即 大块或亚大块）深静脉血栓形成或肺栓塞

    • 注意：患有不会导致血流动力学不稳定的深静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要服用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周即可入组
    • 注意：与留置导管或其他手术相关的血栓栓塞事件的患者可能会被纳入
• 在知情同意之前的一年中确认有脑炎、脑膜炎或不受控制的癫痫病史
• 患有需要用皮质类固醇进行全身治疗的病症的参与者（每天> 10 mg泼尼松或等效药物）
• 接受任何其他研究或标准抗肿瘤药物的受试者
• 一线抗 PD-1 单药治疗导致严重 3-4 级毒性的患者。 PD-1/CTLA-4 联合阻断引起的毒性不是排他性的
• 无法给予知情同意
• 除治愈的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、浅表性膀胱癌或宫颈原位癌外的恶性肿瘤病史；对于其他恶性肿瘤，必须证明无癌症 >= 2 年。 所有其他案例均可由首席调查员酌情酌情考虑
• 任何可能干扰受试者参与研究、安全性或研究结果评估的情况
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期
• 活动性或先前记录的炎症性肠病
• 需要类固醇的（非感染性）间质性肺病（ILD）/肺炎病史或目前患有间质性肺病/肺炎，或筛选时无法通过影像学排除疑似间质性肺病/肺炎
• 胃肠道功能受损或可能显着改变研究药物吸收的疾病（例如，活动性溃疡病、无法控制的呕吐或腹泻、吸收不良综合征、小肠切除后肠道吸收减少），或近期（=< 3 个月）部分或完全肠梗阻，或其他会严重干扰口服药物吸收的情况
• 与肌酸激酶 (CK) 升高相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝综合征的病史）；视网膜退行性疾病史

• 非自愿监禁的囚犯或受试者

  • 注：在某些特定情况下，被监禁的人可能会被包括或允许继续作为受试者
  • 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留的对象