Binimetinib a nivolumab pro léčbu lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu BRAF V600 divokého typu

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku >= 18 let
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Histologicky potvrzený lokálně pokročilý/neresekabilní nebo metastazující kožní melanom
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST verze (v.) 1.1 pomocí zobrazovacích skenů, NEBO periferních lézí, které lze adekvátně dokumentovat obrázkem a pravítkem, i když nesplňují kritéria RECIST
• U pacienta muselo dojít k selhání předchozí terapie alphaPD-1 nebo alphaPD-1 + alphaCTLA-4 v metastatickém nastavení
• Stav nádoru divokého typu V600BRAF potvrzený laboratoří schválenou zákonem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act).
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl
• Celkový počet krvinek (WBC) >= 2 000/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mm^3
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu (ULN), (=< 5,0 x ULN u pacientů s metastázami v játrech)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN; u subjektů s prokázanou/suspektní Gilbertovou chorobou, bilirubin =< 3 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Sérový kreatinin = < 2,0 x horní hranice normálu (ULN)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % hodnoceno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo dokončeného skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) =< 180 dní (6 měsíců) před zahájením protokolární léčby
• Pacienti musí být ochotni předložit vzorky krve a tkání pro studie translační medicíny
• Pacienti musí mít místo onemocnění přístupné biopsii a být kandidátem na biopsii
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) při screeningu a do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat buď dvě adekvátní bariérové ​​metody nebo bariérovou metodu plus hormonální metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění, nebo se zdržet heterosexuální aktivity (úplná abstinence) po celou dobu studie, počínaje návštěvou 1 až 5 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Mezi schválené metody antikoncepce patří například nitroděložní tělísko, bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, mužské kondomy, ženské kondomy se spermicidem nebo perorální antikoncepce. Samotné spermicidy nejsou přijatelnou metodou antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce nebo že se zdrží heterosexuální aktivity (úplná abstinence) počínaje první dávkou hodnoceného léku do 5 měsíců po poslední dávce studijní terapie

Kritéria vyloučení:

• Kontraindikace biopsie nádoru (koagulopatie, známá anamnéza tvorby keloidů atd.)
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Předchozí léčba inhibitorem MEK (např. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Známá hypersenzitivita nebo kontraindikace na kteroukoli složku binimetinibu nebo jeho pomocných látek
• Neschopnost spolknout a udržet studovaný lék
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí řadu systémové terapie v pokročilém/metastatickém stavu (nezahrnuje neoadjuvantní, adjuvantní nebo udržovací léčbu)
• podstoupila protinádorovou léčbu včetně chemoterapie, imunoterapie nebo protinádorové biologické léčby (např. erlotinib, cetuximab, bevacizumab atd.), během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo expozicí jakémukoli hodnocenému léku během 7 dnů před screeningovou návštěvou nebo u kterých 5 poločasy ještě neuplynuly
• Účastníci, kteří podstoupili závažnou operaci (např. hospitalizační procedury) =< 6 týdnů před zahájením studijní léčby nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu
• Účastníci, kteří podstoupili radioterapii =< 14 dní před zahájením studijní léčby nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takového postupu. Poznámka: Paliativní radiační terapie musí být dokončena 7 dní před první dávkou studijní léčby

• Účastníci, kteří se před zahájením studijní léčby nezotabili na =< stupeň 1 z toxických účinků předchozí terapie

  • Poznámka: Stabilní chronické stavy (=< stupeň 2), u kterých se neočekává vyléčení (jako je neuropatie, myalgie, alopecie, endokrinopatie související s předchozí léčbou), jsou výjimkou a mohou se zapsat
• Nekontrolované nebo symptomatické mozkové metastázy nebo leptomeningeální karcinomatóza, které nejsou stabilní, vyžadují steroidy, jsou potenciálně život ohrožující nebo vyžadují ozařování během 28 dnů před zahájením studie léku. Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (např. bez důkazu progrese radiografickým zobrazením po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní léčby a neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu) a nemají žádné známky nové nebo zvětšující se mozkové metastázy nebo edém centrálního nervového systému (CNS) a nevyžaduje steroidy alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou přihlásit.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu
  • Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes nebo špatně kontrolovaná fibrilace síní)
  • Korigované prodloužení QT (QTc) > 480 msec
  • Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolovaná hluboká žilní trombóza atd.)
  • Požadavek na každodenní doplňkový kyslík související s kardiovaskulárním onemocněním
  • Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu NEBO dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů
  • Subjekty s anamnézou myokarditidy, bez ohledu na etiologii

  • Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze = < 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie

    • Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.
    • Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy
• Potvrzená anamnéza encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů v roce před informovaným souhlasem
• Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent)
• Subjekty, které dostávají jakákoli jiná zkoumaná nebo standardní antineoplastická činidla
• Pacienti se závažnou toxicitou stupně 3-4 v důsledku monoterapie anti-PD-1 během první linie. Toxicita způsobená kombinací blokády PD-1/CTLA-4 nebude vylučující
• Neschopnost dát informovaný souhlas
• Anamnéza malignit kromě vyléčeného bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu, melanomu in situ, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku; u jiných malignit musí být zdokumentováno, že je bez rakoviny po dobu >= 2 let. Všechny ostatní případy lze posuzovat případ od případu podle uvážení hlavního řešitele
• Jakýkoli stav, který by mohl narušit účast subjektu ve studii, bezpečnost nebo hodnocení výsledků studie
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev
• Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitida, která vyžadovala steroidy nebo má současnou ILD/pneumonitidu nebo tam, kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu
• Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí), nebo nedávná (=< 3 měsíce) anamnéza onemocnění částečná nebo úplná obstrukce střeva nebo jiné stavy, které budou významně interferovat s vstřebáváním perorálních léků
• Souběžná neuromuskulární porucha spojená se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Anamnéza nebo současný důkaz retinální venózní okluze (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice

• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny

  • Poznámka: Za určitých specifických okolností může být osoba, která byla uvězněna, zahrnuta nebo může být povoleno pokračovat jako subjekt
  • Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci