Binimetinibe e Nivolumabe para o tratamento de melanoma localmente avançado irressecável ou metastático BRAF V600 Wildtype

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres com idade >= 18 anos
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Melanoma cutâneo metastático ou localmente avançado/irressecável confirmado histologicamente
• Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST versão (v.) 1.1 usando exames de imagem OU lesões periféricas que podem ser adequadamente documentadas com uma imagem e uma régua, mesmo que não atendam aos critérios RECIST
• O paciente deve ter falhado na terapia anterior com alfaPD-1 ou alfaPD-1 + alfaCTLA-4 no cenário metastático
• Status do tumor de tipo selvagem V600BRAF confirmado pelo laboratório aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Contagem de células sanguíneas totais (WBC) >= 2.000/mm^3
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 3,0 x limite superior normal institucional (LSN), (=< 5,0 x LSN naqueles com metástases hepáticas)
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN; para indivíduos com doença de Gilbert documentada/suspeita, bilirrubina = < 3 x LSN
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Creatinina sérica =< 2,0 x limite superior do normal (ULN)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 50% avaliada por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) concluída =< 180 dias (6 meses) antes do início do tratamento do protocolo
• Os pacientes devem estar dispostos a enviar amostras de sangue e tecido para estudos de medicina translacional
• Os pacientes devem ter um local da doença passível de biópsia e serem candidatos à biópsia
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) na triagem e dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar dois métodos de barreira adequados ou um método de barreira mais um método hormonal de contracepção para prevenir a gravidez ou abster-se de atividade heterossexual (abstinência total) durante todo o estudo, começando na visita 1 até 5 meses após a última dose da terapia em estudo. Métodos contraceptivos aprovados incluem, por exemplo, dispositivo intrauterino, diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, preservativos masculinos, preservativos femininos com espermicida ou contraceptivos orais. Os espermicidas por si só não são um método contraceptivo aceitável. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado ou abster-se de atividade heterossexual (abstinência completa) começando com a primeira dose do medicamento do estudo até 5 meses após a última dose da terapia do estudo

Critério de exclusão:

• Contra-indicações para biópsia tumoral (coagulopatia, história conhecida de formação de quelóide, etc.)
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Terapia anterior com um inibidor de MEK (por exemplo, binimetinibe, trametinibe, cobimetinibe)
• Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente de binimetinibe ou seus excipientes
• Incapacidade de engolir e reter o medicamento do estudo
• Pacientes que receberam linhas anteriores de terapia sistêmica no cenário avançado/metastático (não incluindo terapia neoadjuvante, adjuvante ou de manutenção)
• Recebeu terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica antineoplásica (por exemplo, erlotinibe, cetuximabe, bevacizumabe etc.), dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou exposição a qualquer medicamento em investigação dentro de 7 dias antes da visita de triagem ou para os quais 5 as meias-vidas não passaram
• Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, procedimentos de internação) = < 6 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Participantes que fizeram radioterapia =< 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento. Nota: A radioterapia paliativa deve ser concluída 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Participantes que não se recuperaram para =< grau 1 dos efeitos tóxicos da terapia anterior antes de iniciar o tratamento do estudo

  • Nota: Condições crônicas estáveis ​​(=<grau 2) que não devem ser resolvidas (como neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatias relacionadas à terapia anterior) são exceções e podem ser incluídas
• Metástases cerebrais descontroladas ou sintomáticas ou carcinomatose leptomeníngea que não são estáveis, requerem esteróides, são potencialmente fatais ou exigiram radiação dentro de 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Nota: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(por exemplo, sem evidência de progressão por imagem radiográfica por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e os sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base) e não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes ou edema do sistema nervoso central (SNC) e não requer esteróides pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento
  • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes ou fibrilação atrial mal controlada)
  • Prolongamento do QT corrigido (QTc) > 480 ms
  • História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa profunda mal controlada, etc.)
  • Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário
  • História de dois ou mais infartos do miocárdio OU dois ou mais procedimentos de revascularização coronária
  • Indivíduos com história de miocardite, independentemente da etiologia

  • Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares = < 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar

    • Nota: Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas
    • Observação: pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser inscritos
• Uma história confirmada de encefalite, meningite ou convulsões descontroladas no ano anterior ao consentimento informado
• Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente)
• Indivíduos recebendo quaisquer outros agentes antineoplásicos em investigação ou padrão
• Pacientes com toxicidade grave de grau 3-4 devido à monoterapia anti-PD-1 durante a primeira linha. Toxicidades devido ao bloqueio combinado de PD-1/CTLA-4 não serão excludentes
• Incapacidade de dar consentimento informado
• História de malignidades, exceto carcinoma basocelular curado, carcinoma cutâneo de células escamosas, melanoma in situ, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero; para outras malignidades, deve ser documentado como livre de câncer por >= 2 anos. Todos os outros casos podem ser considerados caso a caso, a critério do investigador principal
• Qualquer condição que possa interferir na participação do sujeito no estudo, na segurança ou na avaliação dos resultados do estudo
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada
• História de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides ou tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, vômito ou diarreia descontrolada, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) ou história recente (=< 3 meses) de um obstrução intestinal parcial ou completa ou outras condições que interfiram significativamente na absorção de medicamentos orais
• Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado a elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• História ou evidência atual de oclusão venosa da retina (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina

• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente

  • Nota: em certas circunstâncias específicas, uma pessoa que foi presa pode ser incluída ou autorizada a continuar como sujeito
  • Indivíduos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)