Биниметиниб и ниволумаб для лечения местнораспространенной неоперабельной или метастатической меланомы BRAF V600 дикого типа

Критерии включения:

• Возраст мужчин или женщин >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности (PS) 0-1
• Гистологически подтвержденная местно-распространенная/нерезектабельная или метастатическая меланома кожи
• Измеряемое заболевание в соответствии с критериями RECIST версии (v.) 1.1 с использованием изображений, ИЛИ периферических поражений, которые могут быть адекватно задокументированы с помощью изображения и линейки, даже если они не соответствуют критериям RECIST.
• У пациента должна быть неудачная предшествующая терапия alphaPD-1 или alphaPD-1 + alphaCTLA-4 в условиях метастазирования.
• Статус опухоли дикого типа V600BRAF подтвержден лабораторией, утвержденной Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA)
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл
• Количество клеток цельной крови (WBC) >= 2000/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) (= < 5,0 x ВГН у пациентов с метастазами в печень)
• Билирубин = < 1,5 х ВГН; для субъектов с подтвержденной/подозрительной болезнью Жильбера билирубин < 3 x ULN
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Креатинин сыворотки = < 2,0 x верхний предел нормы (ВГН)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%, оцененная с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественными воротами (MUGA) завершена =< 180 дней (6 месяцев) до начала лечения по протоколу
• Пациенты должны быть готовы предоставить образцы крови и тканей для исследований по трансляционной медицине.
• Пациенты должны иметь очаг заболевания, поддающийся биопсии, и быть кандидатами на биопсию.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) при скрининге и в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать либо два адекватных барьерных метода, либо барьерный метод плюс гормональный метод контрацепции для предотвращения беременности, либо воздерживаться от гетеросексуальной активности (полное воздержание) на протяжении всего исследования, начиная с визита 1 до 5 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. Одобренные методы контрацепции включают, например, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, мужские презервативы, женские презервативы со спермицидом или оральные контрацептивы. Сами по себе спермициды не являются приемлемым методом контрацепции. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности (полное воздержание), начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Противопоказания к биопсии опухоли (коагулопатия, известный анамнез образования келоидов и др.)
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Предшествующая терапия ингибитором MEK (например, биниметинибом, траметинибом, кобиметинибом)
• Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту биметиниба или его вспомогательных веществ.
• Неспособность проглотить и удержать исследуемый препарат
• Пациенты, которые ранее получали системную терапию в запущенных/метастатических состояниях (не включая неоадъювантную, адъювантную или поддерживающую терапию)
• Получал противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию или противоопухолевую биологическую терапию (например, эрлотиниб, цетуксимаб, бевацизумаб и т. д.), в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или подвергался воздействию любого исследуемого препарата в течение 7 дней до визита для скрининга или для которых 5 период полувыведения не истек
• Участники, перенесшие серьезную операцию (например, стационарные процедуры) = < 6 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Участники, прошедшие лучевую терапию =< 14 дней до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры. Примечание. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Участники, которые не восстановились до =< степени 1 от токсических эффектов предшествующей терапии до начала исследуемого лечения.

  • Примечание. Стабильные хронические состояния (=< степени 2), которые, как ожидается, не исчезнут (такие как невропатия, миалгия, алопеция, эндокринопатии, связанные с предшествующей терапией), являются исключениями и могут быть зачислены
• Неконтролируемые или симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингеальный карциноматоз, которые не являются стабильными, требуют стероидов, потенциально опасны для жизни или требуют лучевой терапии в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Примечание. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (например, без признаков прогрессирования по данным радиографического исследования в течение по крайней мере 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и неврологические симптомы вернулись к исходному уровню) и не имеют признаков прогрессирования. новые или увеличивающиеся метастазы в головной мозг или отек центральной нервной системы (ЦНС), и не требуется стероидов по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до согласия
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до согласия
  • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes или плохо контролируемая фибрилляция предсердий)
  • Скорректированное удлинение интервала QT (QTc) > 480 мс
  • Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента, плохо контролируемый тромбоз глубоких вен и т. д.)
  • Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
  • Два или более инфаркта миокарда в анамнезе ИЛИ две или более процедуры коронарной реваскуляризации
  • Субъекты с историей миокардита, независимо от этиологии

  • История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий = < 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия

    • Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.
    • Примечание. Могут быть включены пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.
• Подтвержденный энцефалит, менингит или неконтролируемые судороги в анамнезе за год до информированного согласия
• Участники с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (преднизолон > 10 мг в день или эквивалент)
• Субъекты, получающие любые другие исследуемые или стандартные противоопухолевые агенты
• Пациенты с тяжелой токсичностью 3-4 степени вследствие монотерапии анти-PD-1 в первой линии. Токсичность из-за комбинированной блокады PD-1/CTLA-4 не является исключением.
• Невозможность дать информированное согласие
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением излеченной базально-клеточной карциномы, кожной плоскоклеточной карциномы, меланомы in situ, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки; для других злокачественных новообразований должно быть задокументировано отсутствие рака в течение >= 2 лет. Все остальные дела могут рассматриваться в индивидуальном порядке по усмотрению главного исследователя.
• Любое состояние, которое может помешать участию субъекта в исследовании, безопасности или оценке результатов исследования.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или последующий период интервенционного исследования.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника
• Наличие в анамнезе (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита, требующего применения стероидов или имеющегося в настоящее время ИЗЛ/пневмонита, или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике) или недавняя (< 3 месяцев) история частичная или полная кишечная непроходимость или другие состояния, которые будут значительно мешать всасыванию пероральных препаратов.
• Сопутствующее нервно-мышечное расстройство, связанное с повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, история синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); история дегенеративных заболеваний сетчатки

• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму

  • Примечание: при определенных обстоятельствах лицо, которое было заключено в тюрьму, может быть включено или разрешено оставаться в качестве субъекта.
  • Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.