Binimetinib en Nivolumab voor de behandeling van lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd BRAF V600 wildtype melanoom

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen leeftijd >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1
• Histologisch bevestigd lokaal gevorderd/inoperabel of gemetastaseerd huidmelanoom
• Meetbare ziekte per RECIST-versie (v.) 1.1-criteria met behulp van beeldvormende scans OF perifere laesies die adequaat kunnen worden gedocumenteerd met een foto en een liniaal, zelfs als ze niet voldoen aan de RECIST-criteria
• Bij de patiënt moet eerdere alphaPD-1- of alphaPD-1 + alphaCTLA-4-therapie in de gemetastaseerde setting gefaald hebben
• V600BRAF wildtype tumorstatus bevestigd door door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) goedgekeurd laboratorium
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL
• Aantal hele bloedcellen (WBC) >= 2.000/mm^3
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000/mm^3
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 3,0 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), (=< 5,0 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
• Bilirubine =< 1,5 x ULN; voor proefpersonen met gedocumenteerde/verdenking op de ziekte van Gilbert, bilirubine =< 3 x ULN
• Albumine >= 2,5 g/dl
• Serumcreatinine =< 2,0 x bovengrens van normaal (ULN)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% bepaald door echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA) scan voltooid =< 180 dagen (6 maanden) voor aanvang van protocolbehandeling
• Patiënten moeten bereid zijn om bloed- en weefselmonsters in te dienen voor onderzoeken naar translationele geneeskunde
• Patiënten moeten een ziekteplaats hebben die vatbaar is voor biopsie en in aanmerking komen voor biopsie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) bij screening en binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid zijn om ofwel twee adequate barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit (volledige onthouding) tijdens het onderzoek, te beginnen met bezoek 1 tot en met 5 maanden na de laatste dosis studietherapie. Goedgekeurde anticonceptiemethoden omvatten bijvoorbeeld spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, mannencondooms, vrouwencondooms met zaaddodend middel of orale anticonceptiva. Spermiciden alleen zijn geen acceptabele anticonceptiemethode. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit (volledige onthouding) vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoekstherapie

Uitsluitingscriteria:

• Contra-indicaties voor tumorbiopsie (coagulopathie, bekende geschiedenis van keloïdvorming, enz.)
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Eerdere therapie met een MEK-remmer (bijv. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een bestanddeel van binimetinib of zijn hulpstoffen
• Onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken en vast te houden
• Patiënten die eerdere lijnen van systemische therapie hebben gekregen in de gevorderde/gemetastaseerde setting (exclusief neoadjuvante, adjuvante of onderhoudstherapie)
• Behandeling tegen kanker gekregen, waaronder chemotherapie, immunotherapie of antineoplastische biologische therapie (bijv. erlotinib, cetuximab, bevacizumab enz.), binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of blootstelling aan een onderzoeksgeneesmiddel binnen 7 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek of waarvoor 5 halfwaardetijden zijn niet verstreken
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intramurale procedures) =< 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Deelnemers die radiotherapie hebben gehad < 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure. Opmerking: Palliatieve bestralingstherapie moet 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling voltooid zijn

• Deelnemers die niet zijn hersteld tot =< graad 1 van toxische effecten van eerdere therapie voordat ze met de studiebehandeling begonnen

  • Opmerking: Stabiele chronische aandoeningen (=< graad 2) die naar verwachting niet zullen verdwijnen (zoals neuropathie, myalgie, alopecia, eerdere therapiegerelateerde endocrinopathieën) zijn uitzonderingen en kunnen zich inschrijven
• Ongecontroleerde of symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale carcinomatose die niet stabiel zijn, steroïden nodig hebben, potentieel levensbedreigend zijn of bestraling nodig hadden binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (bijv. zonder bewijs van progressie door radiografische beeldvorming gedurende ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en neurologische symptomen zijn teruggekeerd tot baseline), en geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen of oedeem van het centrale zenuwstelsel (CZS), en vereist geen steroïden ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven

• Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Myocardinfarct (MI) of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) binnen de 6 maanden voorafgaand aan toestemming
  • Ongecontroleerde angina binnen de 3 maanden voorafgaand aan toestemming
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsades de pointes of slecht gecontroleerde atriale fibrillatie)
  • Gecorrigeerde QT (QTc) verlenging > 480 msec
  • Geschiedenis van andere klinisch significante hart- en vaatziekten (d.w.z. cardiomyopathie, congestief hartfalen met functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association [NYHA], pericarditis, significante pericardiale effusie, significante occlusie van de coronaire stent, slecht gecontroleerde diepe veneuze trombose, enz.)
  • Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof
  • Voorgeschiedenis van twee of meer myocardinfarcten OF twee of meer coronaire revascularisatieprocedures
  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van myocarditis, ongeacht de etiologie

  • Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen =< 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie

    • Opmerking: Patiënten met ofwel diepe veneuze trombose ofwel longembolie die niet resulteert in hemodynamische instabiliteit mogen worden ingeschreven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken.
    • Opmerking: Patiënten met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven
• Een bevestigde geschiedenis van encefalitis, meningitis of ongecontroleerde aanvallen in het jaar voorafgaand aan geïnformeerde toestemming
• Deelnemers met een aandoening die systemische behandeling met corticosteroïden vereist (> 10 mg prednison per dag of equivalent)
• Onderwerpen die andere onderzoeks- of standaard antineoplastische middelen krijgen
• Patiënten met ernstige graad 3-4 toxiciteiten als gevolg van anti-PD-1 monotherapie tijdens de eerste lijn. Toxiciteiten als gevolg van combinatie PD-1/CTLA-4-blokkade zijn niet exclusief
• Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven
• Voorgeschiedenis van maligniteiten behalve genezen basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, melanoom in situ, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de cervix; voor andere maligniteiten, moet worden gedocumenteerd dat hij >= 2 jaar kankervrij is. Alle andere gevallen kunnen per geval worden bekeken naar goeddunken van de hoofdonderzoeker
• Elke omstandigheid die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, de veiligheid of de evaluatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen belemmeren
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande ILD/pneumonitis heeft of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening
• Verstoring van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie), of recente (=< 3 maanden) voorgeschiedenis van een gedeeltelijke of volledige darmobstructie of andere aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren
• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die gepaard gaat met verhoogd creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte

• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten

  • Opmerking: onder bepaalde specifieke omstandigheden kan een persoon die in de gevangenis heeft gezeten, worden opgenomen of toestemming krijgen om als proefpersoon door te gaan
  • Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor de behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte