Binimetynib i niwolumab w leczeniu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka BRAF V600 typu dzikiego

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku >= 18 lat
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany/nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak skóry
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST wersja (v.) 1.1 przy użyciu skanów obrazowych LUB zmiany obwodowe, które można odpowiednio udokumentować zdjęciem i linijką, nawet jeśli nie spełniają kryteriów RECIST
• U pacjenta wcześniejsza terapia alfaPD-1 lub alphaPD-1 + alphaCTLA-4 z przerzutami musiała zakończyć się niepowodzeniem
• Status guza V600BRAF typu dzikiego potwierdzony przez laboratorium zatwierdzone przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA).
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl
• Liczba krwinek pełnych (WBC) >= 2000/mm^3
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mm^3
• Liczba płytek >= 75 000/mm^3
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3,0 x górna granica normy (GGN) w danej instytucji (=< 5,0 x GGN u osób z przerzutami do wątroby)
• Bilirubina =< 1,5 x GGN; dla osób z udokumentowaną/podejrzewaną chorobą Gilberta, bilirubina =< 3 x ULN
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Kreatynina w surowicy =< 2,0 x górna granica normy (GGN)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% oceniona za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) zakończona =< 180 dni (6 miesięcy) przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem
• Pacjenci muszą wyrazić chęć przedłożenia próbek krwi i tkanek do badań medycyny translacyjnej
• Pacjenci muszą mieć miejsce choroby nadające się do biopsji i być kandydatami do biopsji
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) podczas badania przesiewowego i w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne do stosowania dwóch odpowiednich metod mechanicznych lub metody barierowej i hormonalnej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej (całkowita abstynencja) przez cały okres badania, począwszy od wizyty 1 do 5 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Zatwierdzone metody antykoncepcji obejmują na przykład wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatywy dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub doustne środki antykoncepcyjne. Same środki plemnikobójcze nie są akceptowalną metodą antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji lub na powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej (całkowita abstynencja) począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Przeciwwskazania do biopsji guza (koagulopatia, znana historia powstawania keloidów itp.)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK (np. binimetynibem, trametynibem, kobimetynibem)
• Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do któregokolwiek składnika binimetynibu lub jego substancji pomocniczych
• Niemożność połknięcia i zatrzymania badanego leku
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejsze linie terapii systemowej w leczeniu zaawansowanym/przerzutowym (z wyłączeniem terapii neoadiuwantowej, adjuwantowej lub podtrzymującej)
• Otrzymał terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, immunoterapię lub biologiczną terapię przeciwnowotworową (np. erlotynib, cetuksymab, bewacyzumab itp.), w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub ekspozycję na jakikolwiek badany lek w ciągu 7 dni przed wizytą przesiewową lub w przypadku której 5 okresy półtrwania nie upłynęły
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację (np. zabiegi szpitalne) =< 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej procedury
• Uczestnicy, którzy przeszli radioterapię =< 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych takiej procedury. Uwaga: Radioterapię paliatywną należy zakończyć na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli do =< stopnia 1 z toksycznych skutków wcześniejszej terapii przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Uwaga: Stabilne stany przewlekłe (=< stopień 2), których nie oczekuje się ustąpienia (takie jak neuropatia, bóle mięśni, łysienie, endokrynopatie związane z wcześniejszą terapią) stanowią wyjątki i mogą zostać włączone
• Niekontrolowane lub objawowe przerzuty do mózgu lub rak opon mózgowo-rdzeniowych, które nie są stabilne, wymagają sterydów, potencjalnie zagrażają życiu lub wymagały radioterapii w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (tj. nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu lub obrzęk ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i nie wymaga stosowania sterydów co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

  • Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar mózgu/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody
  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody
  • Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes lub słabo kontrolowane migotanie przedsionków)
  • Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) > 480 ms
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca według klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, źle kontrolowana zakrzepica żył głębokich itp.)
  • Zapotrzebowanie na codzienną suplementację tlenu związane z chorobami układu krążenia
  • Historia dwóch lub więcej zawałów mięśnia sercowego LUB dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej
  • Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, niezależnie od etiologii

  • Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych =< 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna

    • Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie
    • Uwaga: pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi zabiegami mogą zostać włączeni
• Potwierdzona historia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub niekontrolowanych napadów padaczkowych w ciągu roku poprzedzającego wyrażenie świadomej zgody
• Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednik)
• Osoby otrzymujące jakiekolwiek inne badane lub standardowe leki przeciwnowotworowe
• Pacjenci z ciężką toksycznością stopnia 3-4 z powodu monoterapii anty-PD-1 podczas pierwszego rzutu. Toksyczność spowodowana blokadą kombinacji PD-1/CTLA-4 nie będzie wykluczona
• Niemożność wyrażenia świadomej zgody
• Historia nowotworów złośliwych z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, czerniaka in situ, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy; w przypadku innych nowotworów złośliwych musi być udokumentowane, że nie choruje na raka przez >= 2 lata. Wszystkie inne przypadki mogą być rozpatrywane indywidualnie według uznania głównego badacza
• Każdy stan, który może zakłócać udział uczestnika w badaniu, bezpieczeństwo lub ocenę wyników badania
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego
• Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit
• Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc, które wymagały sterydów lub z obecnym ILD/zapaleniem płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym) lub niedawna (=< 3 miesiące) historia częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub inne stany, które znacząco zakłócają wchłanianie leków doustnych
• Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Historia lub aktualne dowody zakrzepu żył siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki

• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni

  • Uwaga: w pewnych określonych okolicznościach osoba, która została uwięziona, może zostać włączona lub mieć pozwolenie na kontynuowanie jej jako podmiotu
  • Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej)