Binimetinib og Nivolumab til behandling af lokalt avanceret uoperabelt eller metastatisk BRAF V600 vildtype melanom

Inklusionskriterier:

• Mænd eller kvinder er >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1
• Histologisk bekræftet lokalt fremskreden/ikke-opererbart eller metastatisk kutant melanom
• Målbar sygdom pr. RECIST-version (v.) 1.1 kriterier ved hjælp af billedscanninger, ELLER perifere læsioner, der kan dokumenteres tilstrækkeligt med et billede og en lineal, selvom de ikke opfylder RECIST-kriterierne
• Patienten skal have svigtet tidligere alphaPD-1- eller alphaPD-1 + alphaCTLA-4-behandling i den metastatiske indstilling
• V600BRAF vildtype tumorstatus bekræftet af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkendt laboratorium
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL
• Antal fuldblodsceller (WBC) >= 2.000/mm^3
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mm^3
• Blodpladetal >= 75.000/mm^3
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), (=< 5,0 x ULN hos dem med levermetastaser)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN; for forsøgspersoner med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom, bilirubin =< 3 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Serumkreatinin =< 2,0 x øvre normalgrænse (ULN)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning afsluttet =< 180 dage (6 måneder) før påbegyndelse af protokolbehandling
• Patienter skal være villige til at indsende blod- og vævsprøver til translationelle medicinske undersøgelser
• Patienter skal have et sygdomssted, der er modtageligt for biopsi, og være en kandidat til biopsi
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af humant choriongonadotropin [HCG]) ved screening og inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge enten to passende barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel præventionsmetode for at forhindre graviditet eller til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet (fuldstændig afholdenhed) gennem hele undersøgelsen, startende med besøg 1 til og med 5 måneder efter den sidste dosis af studieterapi. Godkendte svangerskabsforebyggende metoder omfatter f.eks. intrauterin enhed, diafragma med sæddræbende middel, cervikal hætte med sæddræbende middel, mandlige kondomer, kvindelige kondomer med sæddræbende middel eller orale præventionsmidler. Sæddræbende midler alene er ikke en acceptabel præventionsmetode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode eller at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet (fuldstændig afholdenhed) begyndende med den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikationer til tumorbiopsi (koagulopati, kendt historie med keloiddannelse osv.)
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Tidligere behandling med en MEK-hæmmer (f.eks. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for enhver komponent i binimetinib eller dets hjælpestoffer
• Manglende evne til at sluge og beholde undersøgelseslægemidlet
• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk terapi i avanceret/metastaserende tilstand (ikke inklusive neoadjuverende, adjuverende eller vedligeholdelsesterapi)
• Modtog anticancerterapi, herunder kemoterapi, immunterapi eller antineoplastisk biologisk behandling (f.eks. erlotinib, cetuximab, bevacizumab osv.), inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling eller eksponering for ethvert forsøgslægemiddel inden for 7 dage før screeningsbesøg eller for hvilket 5 halveringstider er ikke gået
• Deltagere, der har gennemgået større operationer (f.eks. indlagte procedurer) =< 6 uger før start af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Deltagere, der har fået strålebehandling =< 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger ved en sådan procedure. Bemærk: Palliativ strålebehandling skal være afsluttet 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Deltagere, der ikke er kommet sig til =< grad 1 fra toksiske virkninger af tidligere terapi før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Bemærk: Stabile kroniske tilstande (=< grad 2), som ikke forventes at forsvinde (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidligere behandlingsrelaterede endokrinopatier) er undtagelser og kan indmeldes
• Ukontrollerede eller symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal carcinomatose, der ikke er stabile, kræver steroider, er potentielt livstruende eller har krævet stråling inden for 28 dage før start af studielægemidlet. Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (f.eks. uden tegn på progression ved røntgenbilleder i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), og ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser eller ødem i centralnervesystemet (CNS) og kræver ikke steroider mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for de 6 måneder forud for samtykke
  • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før samtykke
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes eller dårligt kontrolleret atrieflimren)
  • Korrigeret QT (QTc) forlængelse > 480 msek
  • Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dårligt kontrolleret dyb venetrombose osv.)
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt
  • Anamnese med to eller flere myokardieinfarkter ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprocedurer
  • Personer med myokarditis i anamnesen, uanset ætiologi

  • Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser =< 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikante (dvs. massiv eller sub-massiv) dyb venetrombose eller lungeemboli

    • Bemærk: Patienter med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at melde sig, så længe de er på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 4 uger
    • Bemærk: Patienter med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive tilmeldt
• En bekræftet historie med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i året før informeret samtykke
• Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende)
• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelses- eller standard antineoplastiske midler
• Patienter med svær grad 3-4 toksicitet på grund af anti-PD-1 monoterapi under første linie. Toksiciteter på grund af kombination PD-1/CTLA-4 blokade vil ikke være udelukkende
• Manglende evne til at give informeret samtykke
• Anamnese med maligniteter undtagen helbredt basalcellecarcinom, kutant pladecellecarcinom, melanom in situ, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen; for andre maligne sygdomme, skal dokumenteres at være fri for kræft i >= 2 år. Alle andre sager kan behandles fra sag til sag efter hovedefterforskerens skøn
• Enhver tilstand, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen, sikkerhed eller i evalueringen af ​​undersøgelsesresultaterne
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom
• Anamnese med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider eller har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening
• Svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption) eller nylig (=< 3 måneder) historie med en delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller andre tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​orale lægemidler
• Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal venøs okklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom

• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet

  • Bemærk: under visse særlige omstændigheder kan en person, der har været fængslet, inkluderes eller få lov til at fortsætte som subjekt
  • Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom