Binimetinib und Nivolumab zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem BRAF-V600-Wildtyp-Melanom

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Histologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes/nicht resezierbares oder metastasiertes kutanes Melanom
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST-Version (v.) 1.1-Kriterien unter Verwendung von bildgebenden Scans ODER periphere Läsionen, die mit einem Bild und einem Lineal angemessen dokumentiert werden können, auch wenn sie die RECIST-Kriterien nicht erfüllen
• Der Patient muss eine vorherige alphaPD-1- oder alphaPD-1 + alphaCTLA-4-Therapie in der metastasierten Umgebung versagt haben
• V600BRAF-Wildtyp-Tumorstatus bestätigt durch ein vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zugelassenes Labor
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl
• Vollblutzellzahl (WBC) >= 2.000/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), (= < 5,0 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN; für Probanden mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit, Bilirubin = < 3 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Serumkreatinin = < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan abgeschlossen = < 180 Tage (6 Monate) vor Beginn der Protokollbehandlung
• Patienten müssen bereit sein, Blut- und Gewebeproben für translationale Medizinstudien einzureichen
• Die Patienten müssen eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle aufweisen und für eine Biopsie in Frage kommen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, entweder zwei adäquate Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder während der gesamten Studie, beginnend mit Besuch 1, auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (vollständige Abstinenz). 5 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie. Zugelassene Verhütungsmethoden sind zum Beispiel Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Männerkondome, Frauenkondome mit Spermizid oder orale Kontrazeptiva. Spermizide allein sind keine akzeptable Verhütungsmethode. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Männliche Patienten müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden oder heterosexuelle Aktivitäten zu unterlassen (vollständige Abstinenz), beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie

Ausschlusskriterien:

• Kontraindikationen für eine Tumorbiopsie (Koagulopathie, bekannte Keloidbildung in der Anamnese usw.)
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Vortherapie mit einem MEK-Inhibitor (z. B. Binimetinib, Trametinib, Cobimetinib)
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil von Binimetinib oder seinen sonstigen Bestandteilen
• Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken und zu behalten
• Patienten, die zuvor eine systemische Therapie im fortgeschrittenen/metastasierten Setting erhalten haben (ohne neoadjuvante, adjuvante oder Erhaltungstherapie)
• Erhaltene Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder antineoplastischer biologischer Therapie (z. B. Erlotinib, Cetuximab, Bevacizumab usw.) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Exposition gegenüber einem Prüfpräparat innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Besuch oder für die 5 Halbwertszeiten sind noch nicht abgelaufen
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. stationäre Eingriffe) = < 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Teilnehmer, die sich einer Strahlentherapie < 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens erholt haben. Hinweis: Die palliative Strahlentherapie muss 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein

• Teilnehmer, die sich vor Beginn der Studienbehandlung nicht auf =< Grad 1 von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben

  • Hinweis: Stabile chronische Zustände (= < Grad 2), von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (wie Neuropathie, Myalgie, Alopezie, frühere therapiebedingte Endokrinopathien) sind Ausnahmen und können aufgenommen werden
• Unkontrollierte oder symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Karzinomatose, die nicht stabil sind, Steroide erfordern, potenziell lebensbedrohlich sind oder eine Bestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation erfordert haben. Hinweis: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (z. B. ohne Nachweis einer Progression durch radiologische Bildgebung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und neurologische Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und haben keine Anzeichen dafür neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen oder Ödeme des Zentralnervensystems (ZNS) und erfordert keine Steroide mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wiederkehren, dürfen aufgenommen werden

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Einwilligung
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Einwilligung
  • Klinisch signifikante Arrhythmien in der Vorgeschichte (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes oder schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern)
  • Korrigierte QT (QTc)-Verlängerung > 480 ms
  • Anamnese anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifizierung III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierte tiefe Venenthrombose usw.)
  • Durch kardiovaskuläre Erkrankungen bedingter Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff
  • Vorgeschichte von zwei oder mehr Myokardinfarkten ODER zwei oder mehr koronare Revaskularisationsverfahren
  • Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie

  • Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen = < 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie

    • Hinweis: Patienten mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen aufgenommen werden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten
    • Hinweis: Patienten mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden
• Eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einverständniserklärung
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erfordert (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent)
• Probanden, die andere Prüf- oder standardmäßige antineoplastische Mittel erhalten
• Patienten mit schweren Grad 3-4 Toxizitäten aufgrund einer Anti-PD-1-Monotherapie während der Erstbehandlung. Toxizitäten aufgrund einer kombinierten PD-1/CTLA-4-Blockade sind kein Ausschlusskriterium
• Unfähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben
• Bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte außer geheiltem Basalzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom, Melanom in situ, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses; für andere bösartige Erkrankungen muss dokumentiert werden, dass sie >= 2 Jahre krebsfrei sind. Alle anderen Fälle können von Fall zu Fall nach Ermessen des Hauptermittlers geprüft werden
• Jede Bedingung, die die Teilnahme des Probanden an der Studie, die Sicherheit oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte oder bei der eine aktuelle ILD/Pneumonitis vorliegt oder bei der ein Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption) oder kürzlich aufgetretene (= < 3 Monate) Vorgeschichte von a Teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder andere Zustände, die die Aufnahme von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen
• Begleitende neuromuskuläre Erkrankung, die mit erhöhter Kreatinkinase (CK) einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung

• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind

  • Hinweis: Unter bestimmten Umständen kann eine Person, die inhaftiert war, aufgenommen oder als Versuchsperson zugelassen werden
  • Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind