Binimetinib et Nivolumab pour le traitement du mélanome de type sauvage BRAF V600 non résécable ou métastatique localement avancé

Critère d'intégration:

• Hommes ou femmes d'âge >= 18 ans
• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Mélanome cutané localement avancé/non résécable ou métastatique confirmé histologiquement
• Maladie mesurable selon les critères RECIST version (v.) 1.1 à l'aide d'examens d'imagerie, OU lésions périphériques qui peuvent être documentées de manière adéquate avec une image et une règle même si elles ne répondent pas aux critères RECIST
• Le patient doit avoir échoué à un traitement antérieur par alphaPD-1 ou alphaPD-1 + alphaCTLA-4 dans le cadre métastatique
• Statut de tumeur de type sauvage V600BRAF confirmé par un laboratoire approuvé par la loi CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL
• Numération des cellules sanguines totales (WBC) >= 2 000/mm^3
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 75 000/mm^3
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), (= < 5,0 x LSN chez les personnes présentant des métastases hépatiques)
• Bilirubine =< 1,5 x LSN ; pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert documentée/suspectée, bilirubine = < 3 x LSN
• Albumine >= 2,5 g/dl
• Créatinine sérique = < 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 % évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA) effectuée = < 180 jours (6 mois) avant le début du protocole de traitement
• Les patients doivent être disposés à soumettre des échantillons de sang et de tissus pour des études de médecine translationnelle
• Les patients doivent avoir un site de la maladie se prêtant à la biopsie et être un candidat pour la biopsie
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) lors de la sélection et dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées à utiliser soit deux méthodes de barrière adéquates, soit une méthode de barrière plus une méthode de contraception hormonale pour prévenir la grossesse, ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle (abstinence complète) tout au long de l'étude, de la visite 1 à 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes contraceptives approuvées comprennent, par exemple, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec spermicide, la cape cervicale avec spermicide, les préservatifs masculins, les préservatifs féminins avec spermicide ou les contraceptifs oraux. Les spermicides seuls ne constituent pas une méthode de contraception acceptable. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle (abstinence complète) en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Contre-indications à la biopsie tumorale (coagulopathie, antécédents connus de formation de chéloïdes, etc.)
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK (par exemple, binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des composants du binimetinib ou de ses excipients
• Incapacité à avaler et à retenir le médicament à l'étude
• Patients ayant déjà reçu des lignes de traitement systémique dans le cadre avancé/métastatique (à l'exclusion du traitement néoadjuvant, adjuvant ou d'entretien)
• A reçu un traitement anticancéreux, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie ou un traitement biologique antinéoplasique (par exemple, erlotinib, cetuximab, bevacizumab, etc.), dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou l'exposition à tout médicament expérimental dans les 7 jours précédant la visite de dépistage ou pour laquelle 5 les demi-vies ne se sont pas écoulées
• Participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, des procédures en milieu hospitalier) = < 6 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure
• Participants ayant subi une radiothérapie = < 14 jours avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure. Remarque : La radiothérapie palliative doit être terminée 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

• Participants qui n'ont pas récupéré à =< grade 1 des effets toxiques d'un traitement antérieur avant de commencer le traitement à l'étude

  • Remarque : les affections chroniques stables (=< grade 2) qui ne devraient pas disparaître (telles que la neuropathie, la myalgie, l'alopécie, les endocrinopathies liées à un traitement antérieur) sont des exceptions et peuvent s'inscrire
• Métastases cérébrales incontrôlées ou symptomatiques ou carcinomatose leptoméningée qui ne sont pas stables, nécessitent des stéroïdes, sont potentiellement mortelles ou ont nécessité une radiothérapie dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude. Remarque : Les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (par exemple, sans preuve de progression par imagerie radiographique pendant au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude et que les symptômes neurologiques soient revenus à la valeur initiale), et n'ont aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ou œdème du système nerveux central (SNC), et ne nécessite pas de stéroïdes au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire

• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde (IM) ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant le consentement
  • Angor non contrôlé dans les 3 mois précédant le consentement
  • Tout antécédent d'arythmies cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes ou fibrillation auriculaire mal contrôlée)
  • Allongement du QT corrigé (QTc) > 480 msec
  • Antécédents d'autres maladies cardiovasculaires cliniquement significatives (c.-à-d. cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive selon la classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA], péricardite, épanchement péricardique important, occlusion importante du stent coronaire, thrombose veineuse profonde mal contrôlée, etc.)
  • Besoin lié aux maladies cardiovasculaires en oxygène supplémentaire quotidien
  • Antécédents d'au moins deux infarctus du myocarde OU d'au moins deux procédures de revascularisation coronarienne
  • Sujets ayant des antécédents de myocardite, quelle que soit l'étiologie

  • Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires = < 12 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. massive ou sous-massive) thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire

    • Remarque : les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines.
    • Remarque : Les patients présentant des événements thromboemboliques liés à des cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être inscrits
• Antécédents confirmés d'encéphalite, de méningite ou de convulsions incontrôlées dans l'année précédant le consentement éclairé
• Participants avec une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent)
• Sujets recevant tout autre agent antinéoplasique expérimental ou standard
• Patients présentant des toxicités sévères de grade 3-4 dues à une monothérapie anti-PD-1 en première ligne. Les toxicités dues au blocage de la combinaison PD-1/CTLA-4 ne seront pas exclusives
• Incapacité à donner un consentement éclairé
• Antécédents de tumeurs malignes à l'exception du carcinome basocellulaire guéri, du carcinome épidermoïde cutané, du mélanome in situ, du cancer superficiel de la vessie ou du carcinome in situ du col de l'utérus ; pour les autres tumeurs malignes, il doit être documenté qu'il n'y a plus de cancer depuis >= 2 ans. Tous les autres cas peuvent être examinés au cas par cas à la discrétion du chercheur principal
• Toute condition qui pourrait interférer avec la participation du sujet à l'étude, la sécurité ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (non infectieuse)/pneumonie nécessitant des stéroïdes ou présentant une MPI/pneumonie en cours ou une suspicion de MPI/pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse active, vomissements ou diarrhée incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale), ou antécédents récents (=< 3 mois) d'un occlusion intestinale partielle ou complète, ou d'autres conditions qui interféreront de manière significative avec l'absorption de médicaments oraux
• Trouble neuromusculaire concomitant associé à une élévation de la créatine kinase (CK) (p. ex., myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne

• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement

  • Remarque : dans certaines circonstances spécifiques, une personne qui a été emprisonnée peut être incluse ou autorisée à continuer en tant que sujet
  • Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)