Binimetinib og Nivolumab for behandling av lokalt avansert ikke-opererbart eller metastatisk BRAF V600 villtype melanom

Inklusjonskriterier:

• Menn eller kvinner er >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1
• Histologisk bekreftet lokalt avansert/uopererbart eller metastatisk kutant melanom
• Målbar sykdom per RECIST-versjon (v.) 1.1 kriterier ved bruk av bildeskanning, ELLER perifere lesjoner som kan dokumenteres tilstrekkelig med et bilde og en linjal selv om de ikke oppfyller RECIST-kriteriene
• Pasienten må ha mislyktes tidligere behandling med alphaPD-1 eller alphaPD-1 + alphaCTLA-4 i metastatisk setting
• V600BRAF villtype tumorstatus bekreftet av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkjent laboratorium
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL
• Antall fullblodceller (WBC) >= 2000/mm^3
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mm^3
• Blodplateantall >= 75 000/mm^3
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x institusjonell øvre normalgrense (ULN), (=< 5,0 x ULN hos de med levermetastaser)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN; for personer med dokumentert/mistenkt Gilberts sykdom, bilirubin =< 3 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Serumkreatinin =< 2,0 x øvre normalgrense (ULN)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning fullført =< 180 dager (6 måneder) før oppstart av protokollbehandling
• Pasienter må være villige til å sende inn blod- og vevsprøver for translasjonsmedisinske studier
• Pasienter må ha et sykdomssted som er mottakelig for biopsi og være en kandidat for biopsi
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) ved screening og innen 24 timer før start av studiemedikamentet
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må være villige til å bruke enten to tilstrekkelige barrieremetoder eller en barrieremetode pluss en hormonell prevensjonsmetode for å forhindre graviditet, eller å avstå fra heteroseksuell aktivitet (fullstendig avholdenhet) gjennom hele studien, fra besøk 1 til og med 5 måneder etter siste dose studieterapi. Godkjente prevensjonsmetoder inkluderer for eksempel intrauterin enhet, diafragma med spermicid, cervical cap med spermicid, mannlige kondomer, kvinnelige kondomer med spermicid, eller orale prevensjonsmidler. Sæddrepende midler alene er ikke en akseptabel prevensjonsmetode. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode, eller å avstå fra heteroseksuell aktivitet (fullstendig avholdenhet) med start med den første dosen av studiemedikamentet i 5 måneder etter den siste dosen av studieterapien

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikasjoner for tumorbiopsi (koagulopati, kjent historie med keloiddannelse, etc.)
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Tidligere behandling med en MEK-hemmer (f.eks. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen komponent i binimetinib eller dets hjelpestoffer
• Manglende evne til å svelge og beholde studiemedisinen
• Pasienter som har mottatt tidligere linjer med systemisk terapi i avansert/metastatisk setting (ikke inkludert neoadjuvant, adjuvant eller vedlikeholdsterapi)
• Fikk kreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi eller antineoplastisk biologisk terapi (f.eks. erlotinib, cetuximab, bevacizumab osv.), innen 14 dager før start av studiebehandling eller eksponering for et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 7 dager før screeningbesøk eller for hvilke 5 halveringstider har ikke gått
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner (f.eks. innlagte prosedyrer) =< 6 uker før start av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
• Deltakere som har hatt strålebehandling =< 14 dager før oppstart av studiebehandlingen eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik prosedyre. Merk: Palliativ strålebehandling må være fullført 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen

• Deltakere som ikke har kommet seg til =< grad 1 fra toksiske effekter av tidligere behandling før studiebehandling startet

  • Merk: Stabile kroniske tilstander (=< grad 2) som ikke forventes å gå over (som nevropati, myalgi, alopecia, tidligere terapirelaterte endokrinopatier) er unntak og kan registreres
• Ukontrollerte eller symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal karsinomatose som ikke er stabile, krever steroider, er potensielt livstruende eller har trengt stråling innen 28 dager før oppstart av studiemedikamentet. Merk: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (f.eks. uten tegn på progresjon ved røntgenundersøkelse i minst 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen og nevrologiske symptomer har returnert til baseline), og ikke har bevis for nye eller forstørrende hjernemetastaser eller ødem i sentralnervesystemet (CNS), og krever ikke steroider minst 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke trenger systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg

• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Hjerteinfarkt (MI) eller slag/forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før samtykke
  • Ukontrollert angina innen 3 måneder før samtykke
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes eller dårlig kontrollert atrieflimmer)
  • Korrigert QT (QTc) forlengelse > 480 msek
  • Anamnese med annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association [NYHA] funksjonsklassifisering III-IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon, signifikant koronar stentokklusjon, dårlig kontrollert dyp venetrombose osv.)
  • Kardiovaskulær sykdomsrelatert behov for daglig ekstra oksygen
  • Anamnese med to eller flere hjerteinfarkter ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprosedyrer
  • Personer med historie med myokarditt, uavhengig av etiologi

  • Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser =< 12 uker før første dose av studiebehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli

    • Merk: Pasienter med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å registrere seg så lenge de er på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker
    • Merk: Pasienter med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan bli registrert
• En bekreftet historie med encefalitt, meningitt eller ukontrollerte anfall i året før informert samtykke
• Deltakere med en tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende)
• Personer som får andre undersøkelses- eller standard antineoplastiske midler
• Pasienter med alvorlig grad 3-4 toksisitet på grunn av anti-PD-1 monoterapi under førstelinje. Toksisitet på grunn av kombinasjon PD-1/CTLA-4 blokade vil ikke være ekskluderende
• Manglende evne til å gi informert samtykke
• Anamnese med maligniteter unntatt kurert basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, melanom in situ, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen; for andre maligne sykdommer, må dokumenteres å være kreftfri i >= 2 år. Alle andre saker kan vurderes fra sak til sak etter hovedetterforskerens skjønn
• Enhver tilstand som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i studien, sikkerheten eller i evalueringen av studieresultatene
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom
• Anamnese med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende ILD/pneumonitt eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon), eller nylig (=< 3 måneder) historie med en delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller andre forhold som vil forstyrre absorpsjonen av orale legemidler betydelig
• Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal venøs okklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sykdom

• Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet

  • Merk: under visse spesifikke omstendigheter kan en person som har vært fengslet inkluderes eller tillates å fortsette som subjekt
  • Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom