Binimetinib och Nivolumab för behandling av lokalt avancerade ooperbara eller metastaserande BRAF V600 vildtypsmelanom

Inklusionskriterier:

• Hanar eller kvinnor ålder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-1
• Histologiskt bekräftat lokalt avancerat/icke-opererbart eller metastaserande kutant melanom
• Mätbar sjukdom per RECIST-version (v.) 1.1-kriterier med bildgenomsökning, ELLER perifera lesioner som kan dokumenteras adekvat med en bild och en linjal även om de inte uppfyller RECIST-kriterierna
• Patienten måste ha misslyckats tidigare behandling med alphaPD-1 eller alphaPD-1 + alphaCTLA-4 i metastaserande miljö
• V600BRAF vildtyptumörstatus bekräftad av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkänt laboratorium
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL
• Antal helblodskroppar (WBC) >= 2 000/mm^3
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mm^3
• Trombocytantal >= 75 000/mm^3
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 3,0 x institutionell övre normalgräns (ULN), (=< 5,0 x ULN hos de med levermetastaser)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN; för försökspersoner med dokumenterad/misstänkt Gilberts sjukdom, bilirubin =< 3 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Serumkreatinin =< 2,0 x övre normalgräns (ULN)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multipel-gated acquisition (MUGA) skanning avslutad =< 180 dagar (6 månader) innan protokollbehandlingen påbörjas
• Patienter måste vara villiga att lämna in blod- och vävnadsprover för translationella medicinska studier
• Patienter måste ha ett sjukdomsställe som är mottagligt för biopsi och vara en kandidat för biopsi
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) vid screening och inom 24 timmar före start av studieläkemedlet
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste vara villiga att använda antingen två adekvata barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell preventivmetod för att förhindra graviditet, eller att avstå från heterosexuell aktivitet (fullständig abstinens) under hela studien, från och med besök 1 till och med 5 månader efter den sista dosen av studieterapi. Godkända preventivmetoder inkluderar till exempel intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, halshölje med spermiedödande medel, manliga kondomer, kvinnliga kondomer med spermiedödande medel eller orala preventivmedel. Enbart spermiedödande medel är inte en acceptabel preventivmetod. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Manliga patienter måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, eller att avstå från heterosexuell aktivitet (fullständig avhållsamhet) med början med den första dosen av studieläkemedlet fram till 5 månader efter den sista dosen av studieterapi

Exklusions kriterier:

• Kontraindikationer för tumörbiopsi (koagulopati, känd historia av keloidbildning, etc.)
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Tidigare behandling med en MEK-hämmare (t.ex. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon komponent i binimetinib eller dess hjälpämnen
• Oförmåga att svälja och behålla studieläkemedlet
• Patienter som tidigare har fått systemisk behandling i avancerad/metastaserad miljö (inte inklusive neoadjuvant, adjuvant eller underhållsbehandling)
• Fick anticancerterapi inklusive kemoterapi, immunterapi eller antineoplastisk biologisk terapi (t.ex. erlotinib, cetuximab, bevacizumab etc.), inom 14 dagar före start av studiebehandling eller exponering för något prövningsläkemedel inom 7 dagar före screeningbesöket eller för vilket 5 halveringstider har inte förflutit
• Deltagare som har genomgått större operationer (t.ex. ingrepp på sjukhus) =< 6 veckor före start av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
• Deltagare som har genomgått strålbehandling =< 14 dagar före start av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp. Obs: Palliativ strålbehandling måste vara avslutad 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

• Deltagare som inte har återhämtat sig till =< grad 1 från toxiska effekter av tidigare terapi innan studiebehandlingen påbörjades

  • Obs: Stabila kroniska tillstånd (=< grad 2) som inte förväntas gå över (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidigare behandlingsrelaterade endokrinopatier) är undantag och kan inträda
• Okontrollerade eller symtomatiska hjärnmetastaser eller leptomeningeal karcinomatos som inte är stabila, kräver steroider, är potentiellt livshotande eller har behövt strålas inom 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är stabila (t.ex. utan tecken på progression genom röntgenundersökning i minst 28 dagar innan den första dosen av studiebehandlingen och neurologiska symtom har återgått till baslinjen), och inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser eller ödem i centrala nervsystemet (CNS) och kräver inte steroider minst 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts anmäla sig

• Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Myokardinfarkt (MI) eller stroke/transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före samtycke
  • Okontrollerad angina inom 3 månader före samtycke
  • Alla anamnes på kliniskt signifikanta arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes eller dåligt kontrollerat förmaksflimmer)
  • Korrigerad QT (QTc)-förlängning > 480 msek
  • Historik med annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (d.v.s. kardiomyopati, kronisk hjärtsvikt med New York Heart Association [NYHA] funktionsklassificering III-IV, perikardit, signifikant perikardiell utgjutning, signifikant koronar stentocklusion, dåligt kontrollerad djup ventrombos, etc)
  • Kardiovaskulär sjukdomsrelaterat behov av dagligt tillskott av syre
  • Anamnes på två eller flera hjärtinfarkter ELLER två eller flera koronarrevaskulariseringsprocedurer
  • Patienter med myokardit i anamnesen, oavsett etiologi

  • Historik av tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser =< 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel inkluderar övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, hemodynamiskt signifikanta (dvs. massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli

    • Obs: Patienter med antingen djup ventrombos eller lungemboli som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får anmäla sig så länge de får en stabil dos av antikoagulantia i minst 4 veckor
    • Obs: Patienter med tromboemboliska händelser relaterade till kvarnande katetrar eller andra procedurer kan registreras
• En bekräftad historia av encefalit, meningit eller okontrollerade anfall under året före informerat samtycke
• Deltagare med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednison eller motsvarande)
• Försökspersoner som får andra undersöknings- eller standardantineoplastiska medel
• Patienter med svår grad 3-4 toxicitet på grund av anti-PD-1 monoterapi under första linjen. Toxicitet på grund av kombination PD-1/CTLA-4 blockad kommer inte att vara uteslutande
• Oförmåga att ge informerat samtycke
• Historik av maligniteter förutom botat basalcellscancer, kutant skivepitelcancer, melanom in situ, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen; för andra maligniteter, ska dokumenteras vara fri från cancer i >= 2 år. Alla andra ärenden kan prövas från fall till fall enligt huvudutredarens gottfinnande
• Alla tillstånd som kan störa försökspersonens deltagande i studien, säkerheten eller i utvärderingen av studieresultaten
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller uppföljningsperioden för en interventionsstudie
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom
• Anamnes med (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider eller har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening
• Nedsatt gastrointestinal funktion eller sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. aktiv ulcerös sjukdom, okontrollerad kräkning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption) eller nyligen (=< 3 månader) historia av en partiell eller fullständig tarmobstruktion eller andra tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av orala läkemedel
• Samtidig neuromuskulär störning som är associerad med förhöjt kreatinkinas (CK) (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
• Historik eller aktuella tecken på retinal venös ocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historia av retinal degenerativ sjukdom

• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade

  • Obs: under vissa särskilda omständigheter kan en person som har suttit fängslad inkluderas eller tillåtas fortsätta som subjekt
  • Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom