Binimetinib e Nivolumab per il trattamento del melanoma di tipo selvatico BRAF V600 non resecabile o metastatico localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine di età >= 18 anni
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Melanoma cutaneo localmente avanzato/non resecabile o metastatico confermato istologicamente
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione (v.) 1.1 utilizzando scansioni di immagini, OPPURE lesioni periferiche che possono essere adeguatamente documentate con un'immagine e un righello anche se non soddisfano i criteri RECIST
• Il paziente deve aver fallito una precedente terapia con alphaPD-1 o alphaPD-1 + alphaCTLA-4 nel setting metastatico
• Stato del tumore di tipo selvatico V600BRAF confermato dal laboratorio approvato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA).
• Emoglobina >= 8,0 g/dL
• Conta delle cellule del sangue intero (WBC) >= 2.000/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm^3
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3,0 x limite superiore istituzionale della norma (ULN), (= < 5,0 x ULN in quelli con metastasi epatiche)
• Bilirubina =< 1,5 x ULN; per i soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina =< 3 x ULN
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Creatinina sierica = < 2,0 x limite superiore della norma (ULN)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) completata =< 180 giorni (6 mesi) prima dell'inizio del trattamento del protocollo
• I pazienti devono essere disposti a inviare campioni di sangue e tessuti per studi di medicina traslazionale
• I pazienti devono avere un sito di malattia suscettibile di biopsia ed essere un candidato per la biopsia
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) allo screening ed entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare due metodi di barriera adeguati o un metodo di barriera più un metodo contraccettivo ormonale per prevenire la gravidanza, o ad astenersi dall'attività eterosessuale (astinenza completa) durante lo studio, a partire dalla visita 1 fino 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. I metodi contraccettivi approvati includono, ad esempio, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, preservativi maschili, preservativi femminili con spermicida o contraccettivi orali. Gli spermicidi da soli non sono un metodo contraccettivo accettabile. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato o di astenersi dall'attività eterosessuale (astinenza completa) a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Controindicazioni alla biopsia tumorale (coagulopatia, storia nota di formazione di cheloidi, ecc.)
• Donne in gravidanza o allattamento
• Terapia precedente con un inibitore di MEK (ad esempio binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi componente di binimetinib o dei suoi eccipienti
• Incapacità di deglutire e trattenere il farmaco oggetto dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto precedenti linee di terapia sistemica nel setting avanzato/metastatico (escluse le terapie neoadiuvanti, adiuvanti o di mantenimento)
• Ricevuta terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica antineoplastica (ad es. le emivite non sono trascorse
• - Partecipanti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore (ad esempio, procedure in regime di ricovero) = < 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• - Partecipanti che hanno ricevuto radioterapia = < 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura. Nota: la radioterapia palliativa deve essere completata 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

• - Partecipanti che non si sono ripresi a =< grado 1 dagli effetti tossici della terapia precedente prima di iniziare il trattamento in studio

  • Nota: le condizioni croniche stabili (=<grado 2) che non dovrebbero risolversi (come neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatie correlate a precedenti terapie) sono eccezioni e possono iscriversi
• Metastasi cerebrali incontrollate o sintomatiche o carcinomatosi leptomeningea che non sono stabili, richiedono steroidi, sono potenzialmente pericolose per la vita o hanno richiesto radiazioni entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (ad esempio, senza evidenza di progressione mediante imaging radiografico per almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e i sintomi neurologici siano tornati al basale) e non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione o edema del sistema nervoso centrale (SNC) e non richiede steroidi almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richieda solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • Infarto miocardico (IM) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso
  • Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta o fibrillazione atriale scarsamente controllata)
  • Prolungamento QT corretto (QTc) > 480 msec
  • Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa profonda scarsamente controllata, ecc.)
  • Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero
  • Storia di due o più infarti del miocardio O due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica
  • Soggetti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia

  • Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari =< 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare

    • Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane
    • Nota: possono essere arruolati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure
• Una storia confermata di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno prima del consenso informato
• Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente)
• - Soggetti che ricevono altri agenti antineoplastici sperimentali o standard
• Pazienti con gravi tossicità di grado 3-4 dovute alla monoterapia anti-PD-1 durante la prima linea. Le tossicità dovute al blocco combinato PD-1/CTLA-4 non saranno esclusive
• Incapacità di dare il consenso informato
• Anamnesi di tumori maligni ad eccezione del carcinoma basocellulare guarito, del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del melanoma in situ, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice; per altri tumori maligni, deve essere documentata l'assenza di cancro da >= 2 anni. Tutti gli altri casi possono essere considerati caso per caso a discrezione del ricercatore principale
• Qualsiasi condizione che possa interferire con la partecipazione del soggetto allo studio, la sicurezza o la valutazione dei risultati dello studio
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata
• Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha ILD/polmonite in corso o dove il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea incontrollata, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) o anamnesi recente (=< 3 mesi) di a ostruzione intestinale parziale o completa o altre condizioni che interferiscono in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci orali
• Disturbo neuromuscolare concomitante associato a livelli elevati di creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione venosa retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina

• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente

  • Nota: in determinate circostanze specifiche una persona che è stata incarcerata può essere inclusa o autorizzata a continuare come soggetto
  • Soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva)