Binimetinib y nivolumab para el tratamiento del melanoma de tipo salvaje BRAF V600 no resecable o metastásico localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Hombres o mujeres de edad >= 18 años
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Melanoma cutáneo localmente avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológicamente
• Enfermedad medible según los criterios RECIST versión (v.) 1.1 utilizando exploraciones por imágenes, O lesiones periféricas que pueden documentarse adecuadamente con una imagen y una regla, incluso si no cumplen con los criterios RECIST
• El paciente debe haber fracasado en la terapia previa con alfaPD-1 o alfaPD-1 + alfaCTLA-4 en el entorno metastásico
• Estado de tumor de tipo salvaje V600BRAF confirmado por laboratorio aprobado por la Ley de mejora de laboratorio clínico (CLIA)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Conteo de glóbulos enteros (WBC) >= 2,000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3,0 x límite superior normal institucional (ULN), (= < 5,0 x ULN en aquellos con metástasis hepáticas)
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN; para sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada, bilirrubina =< 3 x LSN
• Albúmina >= 2,5 g/dl
• Creatinina sérica =< 2,0 x límite superior normal (LSN)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % evaluada por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición de múltiples gatillas (MUGA) completada = < 180 días (6 meses) antes del inicio del tratamiento del protocolo
• Los pacientes deben estar dispuestos a enviar muestras de sangre y tejido para estudios de medicina traslacional
• Los pacientes deben tener un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia y ser candidatos para la biopsia
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) en la selección y dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar dos métodos de barrera adecuados o un método de barrera más un método anticonceptivo hormonal para prevenir el embarazo, o abstenerse de la actividad heterosexual (abstinencia completa) durante todo el estudio, desde la visita 1 hasta la siguiente. 5 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen, por ejemplo, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, condones masculinos, condones femeninos con espermicida o anticonceptivos orales. Los espermicidas por sí solos no son un método anticonceptivo aceptable. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado o abstenerse de la actividad heterosexual (abstinencia completa) a partir de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 5 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Contraindicaciones para la biopsia tumoral (coagulopatía, antecedentes conocidos de formación de queloides, etc.)
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Terapia previa con un inhibidor de MEK (p. ej., binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente de binimetinib o sus excipientes
• Incapacidad para tragar y retener el fármaco del estudio.
• Pacientes que han recibido líneas previas de terapia sistémica en el entorno avanzado/metastásico (sin incluir terapia neoadyuvante, adyuvante o de mantenimiento)
• Recibió terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica antineoplásica (p. ej., erlotinib, cetuximab, bevacizumab, etc.), dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o exposición a cualquier fármaco en investigación dentro de los 7 días anteriores a la visita de selección o para la cual 5 no han transcurrido las vidas medias
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor (p. ej., procedimientos hospitalarios) = < 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• Participantes que hayan recibido radioterapia = < 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. Nota: La radioterapia paliativa debe completarse 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Participantes que no se han recuperado a =< grado 1 de los efectos tóxicos de la terapia anterior antes de comenzar el tratamiento del estudio

  • Nota: Las condiciones crónicas estables (=< grado 2) que no se espera que se resuelvan (como neuropatía, mialgia, alopecia, endocrinopatías relacionadas con la terapia anterior) son excepciones y pueden inscribirse
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas o carcinomatosis leptomeníngea que no son estables, requieren esteroides, son potencialmente mortales o han requerido radiación dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (p. ej., sin evidencia de progresión mediante imágenes radiográficas durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y los síntomas neurológicos hayan regresado a la línea base) y no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento o edema del sistema nervioso central (SNC), y no requiere esteroides al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al consentimiento
  • Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento
  • Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes o fibrilación auricular mal controlada)
  • Prolongación del QT corregido (QTc) > 480 ms
  • Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombosis venosa profunda mal controlada, etc.)
  • Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares
  • Antecedentes de dos o más infartos de miocardio O dos o más procedimientos de revascularización coronaria
  • Sujetos con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología

  • Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares = < 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar

    • Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.
    • Nota: Se pueden inscribir pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos
• Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado
• Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente)
• Sujetos que reciben cualquier otro agente antineoplásico en investigación o estándar
• Pacientes con toxicidades graves de grado 3-4 debido a la monoterapia anti-PD-1 durante la primera línea. Las toxicidades debidas al bloqueo combinado de PD-1/CTLA-4 no serán excluyentes
• Incapacidad para dar consentimiento informado
• Antecedentes de neoplasias malignas excepto carcinoma basocelular curado, carcinoma cutáneo de células escamosas, melanoma in situ, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ de cuello uterino; para otras neoplasias malignas, se debe documentar que no ha tenido cáncer durante >= 2 años. Todos los demás casos se pueden considerar caso por caso a discreción del investigador principal.
• Cualquier condición que pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio, la seguridad o la evaluación de los resultados del estudio.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada
• Historial de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con absorción intestinal disminuida), o antecedentes recientes (=< 3 meses) de un obstrucción intestinal parcial o completa, u otras condiciones que interfieren significativamente con la absorción de medicamentos orales
• Trastorno neuromuscular concurrente que se asocia con creatina quinasa (CK) elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión venosa retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina

• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente

  • Nota: bajo ciertas circunstancias específicas, una persona que ha sido encarcelada puede ser incluida o permitirse que continúe como sujeto
  • Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)