用于诊断和随访 LRBA 或 CTLA4 缺陷患者的新生物标志物
2020年5月6日 更新者：Marmara University
与 LRBA 或 CTLA4 缺陷相关的新免疫致病机制的鉴定
原发性免疫缺陷（PID）是一组以反复感染为特征的慢性疾病。
除了反复感染外，部分盆腔炎还伴有自身免疫、过敏或恶性肿瘤等疾病。
最近，先进的测序技术导致越来越多的新型 PID 被鉴定出来，包括由 LRBA（编码脂多糖反应性米色样锚定蛋白）和 CTLA4（编码细胞毒性 T 淋巴细胞抗原）功能丧失突变引起的免疫失调综合征4) 基因，除了易患复发性感染外，这些基因通常与自身免疫相关。
具有自身免疫成分的 PID 通常往往具有更持久的临床过程和更差的预后，因此早期诊断和治疗更为重要。
由于这些不同遗传缺陷的表型表达之间存在显着重叠，因此准确诊断在很大程度上依赖于分子诊断。
该项目旨在通过使用基础和先进的免疫学、遗传学和分子检测以及为患者提供早期靶向治疗，为 LRBA、CTLA4 缺陷提供更好的早期诊断，发现有助于诊断和监测阿巴西普的疾病相关新途径和生物标志物靶向治疗反应。
研究概览
详细说明
脂多糖反应性米色样锚 (LRBA) 和细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 4 (CTLA-4) 缺陷是原发性免疫缺陷，其特征是反复发生窦肺感染伴低丙种球蛋白血症、淋巴细胞增殖和免疫失调，表现为肠病、血细胞减少和自身免疫性内分泌病。 LRBA 在 CTLA4 的细胞内运输中起着关键作用，将其从溶酶体降解重新路由回细胞表面。 CTLA-4 是一种关键的免疫检查点蛋白，在叉头盒 P3 (FOXP3)+ 调节性 T (Treg) 细胞上组成型表达，并且在常规 T 细胞激活时也会被诱导。 LRBA 缺陷导致 CTLA4 表达非常低，这解释了 LRBA 和 CTLA4 缺陷受试者之间的表型重叠。 此外，已在 LRBA 缺陷患者中证明 Treg 细胞数量和功能减少。 因此，LRBA 缺陷可能表现为具有早发性自身免疫的 IPEX 样疾病。
LRBA 最初被描述为一种具有自身免疫性的常见变异免疫缺陷 (CVID) 样疾病。 迄今为止，不同的药物已应用于治疗 LRBA 和 CTLA4 缺陷，包括皮质类固醇、静脉内免疫球蛋白疗法 (IVIG)、西罗莫司、英夫利昔单抗、利妥昔单抗和硫唑嘌呤。 一些患者还受益于可以治愈的造血干细胞移植 (HSCT)。 最近，研究表明 abatacept（一种 CTLA4-Ig 融合蛋白）在控制与疾病相关的免疫失调表型方面的有效性。 此外，一些生物标志物如可溶性 CD25 和循环 T 滤泡辅助 (cTFH) 细胞被描述为可用于监测患者的疾病活动。 然而，abatacept 的长期有效性没有得到很好的证明。 此外，对于用于治疗这些疾病的阿巴西普疗法的剂量和频率以及哪种生物标志物对于患者的随访来说最可靠，也没有达成共识。
本研究的目的包括：
- 通过使用基础和先进的免疫学、遗传学和分子检测并为患者提供早期靶向治疗，为 LRBA、CTLA4 缺陷提供更好的早期诊断。
- 发现与疾病相关的新途径和生物标志物，它们有助于诊断和监测阿巴西普靶向治疗反应。
研究类型
观察性的
注册 (预期的)
30
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Safa Baris, M.D.
- 电话号码：+905052614986
- 邮箱：safabaris@hotmail.com
学习地点
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Pendik
-
Istanbul、Pendik、火鸡、34903
- 招聘中
- Marmara University
-
接触：
- Safa Baris, M.D.
- 电话号码：05052614986
- 邮箱：safabaris@hotmail.com
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
2年 至 56年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
取样方法
非概率样本
研究人群
以免疫调节疾病（LRBA 和 CTLA4 缺陷）为特征的原发性免疫缺陷。
年龄匹配的健康个体。
描述
纳入标准：
- 被诊断患有 LRBA 和 CTLA4 缺陷并符合研究条件的患者
- 患者同意参与本研究，并前瞻性地接受阿巴西普治疗。
排除标准：
- 对阿巴西普过敏史
- HIV 等获得性免疫缺陷病史
- 研究筛选期间的 EBV 病毒血症
- 有记录的恶性肿瘤
- 当前活动性传染病（细菌或真菌），如结核病
- 慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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服用阿巴西普的 LRBA 缺陷患者
这些患者将在基线时进行前瞻性随访并收集生物样本，并在治疗期间每 3 个月定期采集一次。
土耳其卫生部的土耳其药品和医疗器械局 (TMMDA) 批准医生对药物的请求后，将在标签外提供 Abatacept。
药物的剂量和间隔时间根据药物公司提供的药物说明书根据患者的体重确定。
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服用阿巴西普以控制疾病症状的患者
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使用阿巴西普的 CTLA4 单倍体不足患者
这些患者将在基线时进行前瞻性随访并收集生物样本，并在治疗期间每 3 个月定期采集一次。
土耳其卫生部的土耳其药品和医疗器械局 (TMMDA) 批准医生对药物的请求后，将在标签外提供 Abatacept。
药物的剂量和间隔时间根据药物公司提供的药物说明书根据患者的体重确定。
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服用阿巴西普以控制疾病症状的患者
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控制组
研究期间将使用年龄匹配的健康对照组来确定免疫学测定的参考值。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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阿巴西普在使疾病症状正常化方面的临床疗效
大体时间：3-9个月
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应控制淋巴组织增生、自身免疫和慢性腹泻等症状。
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3-9个月
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患者对阿巴西普的临床耐受性
大体时间：1-24个月
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不应观察到药物相关的副作用（严重的病毒或细菌感染）
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1-24个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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停用其他免疫抑制剂
大体时间：3-12个月
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应尽量减少阿巴西普之前和之后使用的药物
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3-12个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Safa Baris, M.D.、Marmara University
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Kiykim A, Ogulur I, Dursun E, Charbonnier LM, Nain E, Cekic S, Dogruel D, Karaca NE, Cogurlu MT, Bilir OA, Cansever M, Kapakli H, Baser D, Kasap N, Kutlug S, Altintas DU, Al-Shaibi A, Agrebi N, Kara M, Guven A, Somer A, Aydogmus C, Ayaz NA, Metin A, Aydogan M, Uncuoglu A, Patiroglu T, Yildiran A, Guner SN, Keles S, Reisli I, Aksu G, Kutukculer N, Kilic SS, Yilmaz M, Karakoc-Aydiner E, Lo B, Ozen A, Chatila TA, Baris S. Abatacept as a Long-Term Targeted Therapy for LRBA Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Nov-Dec;7(8):2790-2800.e15. doi: 10.1016/j.jaip.2019.06.011. Epub 2019 Jun 22.
- Alroqi FJ, Charbonnier LM, Baris S, Kiykim A, Chou J, Platt CD, Algassim A, Keles S, Al Saud BK, Alkuraya FS, Jordan M, Geha RS, Chatila TA. Exaggerated follicular helper T-cell responses in patients with LRBA deficiency caused by failure of CTLA4-mediated regulation. J Allergy Clin Immunol. 2018 Mar;141(3):1050-1059.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.022. Epub 2017 Jun 7.
- Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Riviere JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Perez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarstrom L, Dogu F, Haskologlu S, Ikinciogullari AI, Kostel Bal S, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AMJ, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Avbelj Stefanija M, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppanen MRJ, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Immunodeficiencies. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. J Allergy Clin Immunol. 2020 May;145(5):1452-1463. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896. Epub 2019 Dec 27.
- Baris S, Alroqi F, Kiykim A, Karakoc-Aydiner E, Ogulur I, Ozen A, Charbonnier LM, Bakir M, Boztug K, Chatila TA, Barlan IB. Severe Early-Onset Combined Immunodeficiency due to Heterozygous Gain-of-Function Mutations in STAT1. J Clin Immunol. 2016 Oct;36(7):641-8. doi: 10.1007/s10875-016-0312-3. Epub 2016 Jul 5.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年1月15日
初级完成 (预期的)
2022年7月15日
研究完成 (预期的)
2023年1月15日
研究注册日期
首次提交
2020年5月3日
首先提交符合 QC 标准的
2020年5月3日
首次发布 (实际的)
2020年5月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年5月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年5月6日
最后验证
2020年5月1日
更多信息
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