Nya biomarkörer för diagnos och uppföljning av patienter med LRBA- eller CTLA4-brister
Identifiering av nya immunopatogena mekanismer associerade med LRBA- eller CTLA4-brister
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Lipopolysackarid-responsiva beige-liknande ankare (LRBA) och cytotoxiska T-lymfocytprotein-4 (CTLA-4) brister är primär immunbrist som kännetecknas av återkommande sinopulmonära infektioner med hypogammaglobulinemi, lymfoproliferation och immunodyssreglering, som uppträder av enteropati, automunpatienter och autopenier. LRBA spelar en central roll i den intracellulära trafiken som genom CTLA4 omdirigerar den bort från lysosomal nedbrytning och tillbaka till cellytan. CTLA-4 är ett centralt immunkontrollprotein som uttrycks konstitutivt på gaffelhuvudlåda P3 (FOXP3)+ regulatoriska T (Treg)-celler och induceras även vid aktivering av konventionella T-celler. LRBA-brist resulterar i mycket lågt CTLA4-uttryck, vilket förklarar den fenotypiska överlappningen mellan LRBA- och CTLA4-bristämnen. Dessutom har minskat antal Treg-celler och funktion visats hos patienter med LRBA-brist. Som en följd av detta kan LRBA-brist manifestera sig som en IPEX-liknande sjukdom med tidig autoimmunitet.
LRBA beskrevs ursprungligen som en vanlig variabel immunbrist (CVID)-liknande sjukdom med autoimmunitet. Hittills har olika medel använts vid behandling av LRBA- och CTLA4-brister, inklusive kortikosteroider, intravenös immunglobulinbehandling (IVIG), sirolimus, infliximab, rituximab och azatioprin. Vissa patienter har också nytta av hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), som kan vara botande. På senare tid har studier föreslagit effektiviteten av abatacept, ett CTLA4-Ig-fusionsprotein, för att kontrollera sjukdomsrelaterade dysregulatoriska fenotyper i immunsystemet. Dessutom beskrevs vissa biomarkörer som lösligt CD25 och cirkulerande T Follicular Helper (cTFH) celler som användbara för att övervaka patienternas sjukdomsaktivitet. Ändå är den långsiktiga effektiviteten av abatacept inte väl dokumenterad. Det finns heller ingen etablerad konsensus om dosen och frekvensen av abataceptbehandling för behandling av dessa sjukdomar och vilken biomarkör som är mest tillförlitlig för uppföljning av patienter.
Målen för denna aktuella studie inkluderar:
- Ge bättre och tidig diagnos för LRBA, CTLA4-brister genom att använda grundläggande och avancerade immunologiska, genetiska och molekylära analyser och göra en tidig målterapi för patienter.
- Upptäck sjukdomsrelaterade nya vägar och biomarkörer som kan vara till hjälp vid diagnos och övervakning av abataceptriktade behandlingssvar.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Safa Baris, M.D.
- Telefonnummer: +905052614986
- E-post: safabaris@hotmail.com
Studieorter
-
-
Pendik
-
Istanbul, Pendik, Kalkon, 34903
- Rekrytering
- Marmara University
-
Kontakt:
- Safa Baris, M.D.
- Telefonnummer: 05052614986
- E-post: safabaris@hotmail.com
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter diagnostiserade med LRBA- och CTLA4-brister och kvalificerade för studien
- Patienterna accepterar samtycke att delta i denna studie och följdes prospektivt på abataceptbehandling.
Exklusions kriterier:
- Historik med överkänslighet mot abatacept
- Historik om förvärvade immunbristsjukdomar som HIV
- EBV-viremi under studiescreeningen
- Dokumenterad malignitet
- Aktuell aktiv infektionssjukdom (bakteriell eller svamp) som tuberkulos
- Kronisk hepatit B eller hepatit C infektioner
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Observationsmodeller: Kohort
- Tidsperspektiv: Blivande
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Patienter med LRBA-brist på abatacept
Dessa patienter kommer att följas prospektivt och biologiska prover tas vid baslinjen såväl som periodiskt var tredje månad under behandling.
Abatacept kommer att tillhandahållas på off-label basis efter godkännande av läkarens begäran om läkemedlet av Turkish Medicines and Medical Devices Agency (TMMDA) vid det turkiska hälsoministeriet.
Doseringen och intervallet för läkemedlet bestäms enligt läkemedelsinstruktioner från läkemedelsföretaget baserat på patienternas vikt.
|
Patienter på abatacept för att kontrollera sjukdomssymtom
|
|
CTLA4-haploinsufficiens patienter på abatacept
Dessa patienter kommer att följas prospektivt och biologiska prover tas vid baslinjen såväl som periodiskt var tredje månad under behandling.
Abatacept kommer att tillhandahållas på off-label basis efter godkännande av läkarens begäran om läkemedlet av Turkish Medicines and Medical Devices Agency (TMMDA) vid det turkiska hälsoministeriet.
Doseringen och intervallet för läkemedlet bestäms enligt läkemedelsinstruktioner från läkemedelsföretaget baserat på patienternas vikt.
|
Patienter på abatacept för att kontrollera sjukdomssymtom
|
|
Kontrollgrupp
Åldersmatchad frisk kontrollgrupp kommer att användas under studien för att fastställa referensvärdena för de immunologiska analyserna.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Klinisk effekt av abatacept för att normalisera symtom på sjukdom
Tidsram: 3-9 månader
|
Symtomen inklusive lymfoproliferation, autoimmunitet och kronisk diarré bör kontrolleras.
|
3-9 månader
|
|
Klinisk tolerabilitet av abatacept hos patienter
Tidsram: 1-24 månader
|
Läkemedelsrelaterade biverkningar bör inte observeras (svåra virus- eller bakterieinfektioner)
|
1-24 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Utsättande av andra immunsuppressiva medel
Tidsram: 3-12 månader
|
Läkemedel som används före och efter abatacept bör minimeras
|
3-12 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Studierektor: Safa Baris, M.D., Marmara University
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Kiykim A, Ogulur I, Dursun E, Charbonnier LM, Nain E, Cekic S, Dogruel D, Karaca NE, Cogurlu MT, Bilir OA, Cansever M, Kapakli H, Baser D, Kasap N, Kutlug S, Altintas DU, Al-Shaibi A, Agrebi N, Kara M, Guven A, Somer A, Aydogmus C, Ayaz NA, Metin A, Aydogan M, Uncuoglu A, Patiroglu T, Yildiran A, Guner SN, Keles S, Reisli I, Aksu G, Kutukculer N, Kilic SS, Yilmaz M, Karakoc-Aydiner E, Lo B, Ozen A, Chatila TA, Baris S. Abatacept as a Long-Term Targeted Therapy for LRBA Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Nov-Dec;7(8):2790-2800.e15. doi: 10.1016/j.jaip.2019.06.011. Epub 2019 Jun 22.
- Alroqi FJ, Charbonnier LM, Baris S, Kiykim A, Chou J, Platt CD, Algassim A, Keles S, Al Saud BK, Alkuraya FS, Jordan M, Geha RS, Chatila TA. Exaggerated follicular helper T-cell responses in patients with LRBA deficiency caused by failure of CTLA4-mediated regulation. J Allergy Clin Immunol. 2018 Mar;141(3):1050-1059.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.022. Epub 2017 Jun 7.
- Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Riviere JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Perez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarstrom L, Dogu F, Haskologlu S, Ikinciogullari AI, Kostel Bal S, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AMJ, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Avbelj Stefanija M, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppanen MRJ, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Immunodeficiencies. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. J Allergy Clin Immunol. 2020 May;145(5):1452-1463. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896. Epub 2019 Dec 27.
- Baris S, Alroqi F, Kiykim A, Karakoc-Aydiner E, Ogulur I, Ozen A, Charbonnier LM, Bakir M, Boztug K, Chatila TA, Barlan IB. Severe Early-Onset Combined Immunodeficiency due to Heterozygous Gain-of-Function Mutations in STAT1. J Clin Immunol. 2016 Oct;36(7):641-8. doi: 10.1007/s10875-016-0312-3. Epub 2016 Jul 5.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 09.2018.624
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .