Nuevos biomarcadores para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con deficiencias de LRBA o CTLA4

Las deficiencias de ancla tipo beige sensible a lipopolisacáridos (LRBA) y proteína 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) son inmunodeficiencias primarias caracterizadas por infecciones sinopulmonares recurrentes con hipogammaglobulinemia, linfoproliferación e inmunodisregulación, que se presenta por enteropatía, citopenias y endocrinopatía autoinmune. LRBA juega un papel fundamental en el tráfico intracelular de CTLA4, desviándolo de la degradación lisosomal y de regreso a la superficie celular. CTLA-4 es una proteína de punto de control inmunitario clave que se expresa de forma constitutiva en las células T reguladoras (Treg) de cabeza de horquilla P3 (FOXP3)+ y también se induce tras la activación de las células T convencionales. La deficiencia de LRBA da como resultado una expresión muy baja de CTLA4, lo que explica la superposición fenotípica entre sujetos con deficiencia de LRBA y CTLA4. Además, se ha demostrado una reducción en el número y la función de las células Treg en pacientes con deficiencia de LRBA. En consecuencia, la deficiencia de LRBA puede manifestarse como una enfermedad similar a IPEX con autoinmunidad de aparición temprana.

LRBA se describió originalmente como una enfermedad similar a la inmunodeficiencia variable común (CVID) con autoinmunidad. Hasta la fecha, se han aplicado diferentes agentes en el tratamiento de las deficiencias de LRBA y CTLA4, incluidos los corticosteroides, la terapia con inmunoglobulina intravenosa (IVIG), sirolimus, infliximab, rituximab y azatioprina. Algunos pacientes también se benefician del trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH), que puede ser curativo. Más recientemente, los estudios han sugerido la eficacia de abatacept, una proteína de fusión CTLA4-Ig, para controlar los fenotipos de desregulación inmunitaria relacionados con enfermedades. Además, algunos biomarcadores como el CD25 soluble y las células auxiliares foliculares T circulantes (cTFH) se describieron como útiles para controlar la actividad de la enfermedad de los pacientes. Sin embargo, la eficacia a largo plazo de abatacept no está bien documentada. Además, no existe un consenso establecido en cuanto a la dosis y la frecuencia de la terapia con abatacept para el tratamiento de esas enfermedades y qué biomarcador es más confiable para el seguimiento de los pacientes.

Los objetivos de este estudio actual incluyen:

1. Proporcione un diagnóstico mejor y más temprano para las deficiencias de LRBA, CTLA4 mediante el uso de ensayos inmunológicos, genéticos y moleculares básicos y avanzados y brindando una terapia de orientación temprana para los pacientes.
2. Descubra nuevas vías y biomarcadores relacionados con la enfermedad que pueden ser útiles durante el diagnóstico y el seguimiento de las respuestas a la terapia dirigida con abatacept.