Novos Biomarcadores para Diagnóstico e Acompanhamento de Pacientes com Deficiências de LRBA ou CTLA4
Identificação de novos mecanismos imunopatogênicos associados a deficiências de LRBA ou CTLA4
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As deficiências de lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor (LRBA) e citotoxic T lymphocyte protein-4 (CTLA-4) são imunodeficiência primária caracterizada por infecções sinopulmonares recorrentes com hipogamaglobulinemia, linfoproliferação e imunodesregulação, que se manifesta por enteropatia, citopenias e endocrinopatia autoimune. O LRBA desempenha um papel fundamental no tráfego intracelular de CTLA4, redirecionando-o para longe da degradação lisossômica e de volta à superfície celular. A CTLA-4 é uma proteína de ponto de checagem imune chave que é constitutivamente expressa em células T reguladoras fork-head box P3 (FOXP3)+ (Treg) e também é induzida após a ativação de células T convencionais. A deficiência de LRBA resulta em expressão muito baixa de CTLA4, o que explica a sobreposição fenotípica entre indivíduos com deficiência de LRBA e CTLA4. Além disso, o número e a função reduzidos das células Treg foram demonstrados em pacientes com deficiência de LRBA. Conseqüentemente, a deficiência de LRBA pode se manifestar como uma doença do tipo IPEX com autoimunidade de início precoce.
A LRBA foi originalmente descrita como uma doença semelhante à imunodeficiência variável comum (CVID) com autoimunidade. Até o momento, diferentes agentes foram aplicados no tratamento das deficiências de LRBA e CTLA4, incluindo corticosteróides, imunoglobulina intravenosa (IVIG), sirolimus, infliximab, rituximab e azatioprina. Alguns pacientes também se beneficiam do transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), que pode ser curativo. Mais recentemente, estudos sugeriram a eficácia do abatacept, uma proteína de fusão CTLA4-Ig, no controle de fenótipos de desregulação imune relacionados à doença. Além disso, alguns biomarcadores como CD25 solúvel e células T foliculares auxiliares (cTFH) circulantes foram descritos como úteis para monitorar a atividade da doença dos pacientes. No entanto, a eficácia a longo prazo do abatacept não está bem documentada. Além disso, não há consenso estabelecido quanto à dose e frequência da terapia com abatacept para o tratamento dessas doenças e qual biomarcador é mais confiável para o acompanhamento dos pacientes.
Os objetivos deste estudo atual incluem:
- Forneça um diagnóstico melhor e precoce para deficiências de LRBA e CTLA4 usando ensaios imunológicos, genéticos e moleculares básicos e avançados e oferecendo uma terapia de direcionamento precoce para os pacientes.
- Descubra novas vias e biomarcadores relacionados a doenças que podem ser úteis durante o diagnóstico e monitoramento das respostas à terapia direcionada ao abatacept.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Safa Baris, M.D.
- Número de telefone: +905052614986
- E-mail: safabaris@hotmail.com
Locais de estudo
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Pendik
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Istanbul, Pendik, Peru, 34903
- Recrutamento
- Marmara University
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Contato:
- Safa Baris, M.D.
- Número de telefone: 05052614986
- E-mail: safabaris@hotmail.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes diagnosticados com deficiências de LRBA e CTLA4 e elegíveis para o estudo
- Os pacientes aceitaram participar deste estudo e foram acompanhados prospectivamente no tratamento com abatacept.
Critério de exclusão:
- História de hipersensibilidade ao abatacept
- Histórico de doenças de imunodeficiência adquirida, como HIV
- Viremia de EBV durante a triagem do estudo
- Malignidade documentada
- Doença infecciosa ativa atual (bacteriana ou fúngica), como tuberculose
- Infecções crônicas por hepatite B ou hepatite C
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Pacientes com deficiência de LRBA em tratamento com abatacept
Esses pacientes serão acompanhados prospectivamente e amostras biológicas serão coletadas no início do tratamento, bem como periodicamente a cada 3 meses sob terapia.
O abatacept será fornecido off-label após a aprovação do pedido do medicamento pelo médico pela Agência Turca de Medicamentos e Dispositivos Médicos (TMMDA) do Ministério da Saúde turco.
A dosagem e o intervalo do medicamento são determinados de acordo com as instruções fornecidas pela empresa farmacêutica com base no peso dos pacientes.
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Doentes a tomar abatacept para controlar os sintomas da doença
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Pacientes com haploinsuficientes de CTLA4 em abatacept
Esses pacientes serão acompanhados prospectivamente e amostras biológicas serão coletadas no início do tratamento, bem como periodicamente a cada 3 meses sob terapia.
O abatacept será fornecido off-label após a aprovação do pedido do medicamento pelo médico pela Agência Turca de Medicamentos e Dispositivos Médicos (TMMDA) do Ministério da Saúde turco.
A dosagem e o intervalo do medicamento são determinados de acordo com as instruções fornecidas pela empresa farmacêutica com base no peso dos pacientes.
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Doentes a tomar abatacept para controlar os sintomas da doença
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Grupo de controle
Grupo de controle saudável pareado por idade será usado durante o estudo para determinar os valores de referência dos ensaios imunológicos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia clínica do abatacept na normalização dos sintomas da doença
Prazo: 3-9 meses
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Os sintomas incluindo linfoproliferação, autoimunidade e diarreia crônica devem ser controlados.
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3-9 meses
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Tolerabilidade clínica do abatacept em pacientes
Prazo: 1-24 meses
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Efeitos colaterais relacionados ao medicamento não devem ser observados (infecções virais ou bacterianas graves)
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1-24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Suspensão de outros imunossupressores
Prazo: 3-12 meses
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O medicamento usado antes e depois do abatacept deve ser minimizado
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3-12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Safa Baris, M.D., Marmara University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Kiykim A, Ogulur I, Dursun E, Charbonnier LM, Nain E, Cekic S, Dogruel D, Karaca NE, Cogurlu MT, Bilir OA, Cansever M, Kapakli H, Baser D, Kasap N, Kutlug S, Altintas DU, Al-Shaibi A, Agrebi N, Kara M, Guven A, Somer A, Aydogmus C, Ayaz NA, Metin A, Aydogan M, Uncuoglu A, Patiroglu T, Yildiran A, Guner SN, Keles S, Reisli I, Aksu G, Kutukculer N, Kilic SS, Yilmaz M, Karakoc-Aydiner E, Lo B, Ozen A, Chatila TA, Baris S. Abatacept as a Long-Term Targeted Therapy for LRBA Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Nov-Dec;7(8):2790-2800.e15. doi: 10.1016/j.jaip.2019.06.011. Epub 2019 Jun 22.
- Alroqi FJ, Charbonnier LM, Baris S, Kiykim A, Chou J, Platt CD, Algassim A, Keles S, Al Saud BK, Alkuraya FS, Jordan M, Geha RS, Chatila TA. Exaggerated follicular helper T-cell responses in patients with LRBA deficiency caused by failure of CTLA4-mediated regulation. J Allergy Clin Immunol. 2018 Mar;141(3):1050-1059.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.022. Epub 2017 Jun 7.
- Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Riviere JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Perez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarstrom L, Dogu F, Haskologlu S, Ikinciogullari AI, Kostel Bal S, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AMJ, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Avbelj Stefanija M, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppanen MRJ, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Immunodeficiencies. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. J Allergy Clin Immunol. 2020 May;145(5):1452-1463. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896. Epub 2019 Dec 27.
- Baris S, Alroqi F, Kiykim A, Karakoc-Aydiner E, Ogulur I, Ozen A, Charbonnier LM, Bakir M, Boztug K, Chatila TA, Barlan IB. Severe Early-Onset Combined Immunodeficiency due to Heterozygous Gain-of-Function Mutations in STAT1. J Clin Immunol. 2016 Oct;36(7):641-8. doi: 10.1007/s10875-016-0312-3. Epub 2016 Jul 5.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 09.2018.624
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