Nye biomarkører for diagnose og oppfølging av pasienter med LRBA- eller CTLA4-mangler

Lipopolysakkarid-responsivt beige-lignende anker (LRBA) og cytotoksisk T-lymfocyttprotein-4 (CTLA-4) mangler er primær immunsvikt karakterisert ved tilbakevendende sinopulmonale infeksjoner med hypogammaglobulinemi, lymfoproliferasjon og immunodysregulering, som presenteres ved enteropati, autorinopati endopenier og cytopenier. LRBA spiller en sentral rolle i den intracellulære trafikken av ved CTLA4 å omdirigere den bort fra lysosomal nedbrytning og tilbake til celleoverflaten. CTLA-4 er et sentralt immunkontrollpunktprotein som er konstitutivt uttrykt på gaffelhodeboks P3 (FOXP3)+ regulatoriske T (Treg)-celler og induseres også ved aktivering av konvensjonelle T-celler. LRBA-mangel resulterer i svært lavt CTLA4-uttrykk, noe som forklarer den fenotypiske overlappingen mellom LRBA- og CTLA4-mangelfulle personer. Videre er det påvist redusert antall Treg-celler og funksjon hos pasienter med LRBA-mangel. Som følge av dette kan LRBA-mangel manifestere seg som en IPEX-lignende sykdom med tidlig debut av autoimmunitet.

LRBA ble opprinnelig beskrevet som en vanlig variabel immunsvikt (CVID)-lignende sykdom med autoimmunitet. Til dags dato har forskjellige midler blitt brukt i behandlingen av LRBA- og CTLA4-mangler, inkludert kortikosteroider, intravenøs immunoglobulinbehandling (IVIG), sirolimus, infliximab, rituximab og azatioprin. Noen pasienter har også nytte av hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT), som kan være helbredende. Nylig har studier antydet effektiviteten til abatacept, et CTLA4-Ig-fusjonsprotein, for å kontrollere sykdomsrelaterte immundysregulatoriske fenotyper. I tillegg ble noen biomarkører som løselig CD25 og sirkulerende T Follicular Helper (cTFH) celler beskrevet som nyttige for å overvåke pasienters sykdomsaktivitet. Ikke desto mindre er den langsiktige effektiviteten av abatacept ikke godt dokumentert. Det er heller ingen etablert konsensus om dosen og hyppigheten av abataceptbehandling for behandling av disse sykdommene og hvilken biomarkør som er mest pålitelig for oppfølging av pasienter.

Målene for denne nåværende studien inkluderer:

1. Gi bedre og tidlig diagnose for LRBA, CTLA4 mangler ved å bruke grunnleggende og avanserte immunologiske, genetiske og molekylære analyser og gi en tidlig målrettingsterapi for pasienter.
2. Oppdag sykdomsrelaterte nye veier og biomarkører som kan være nyttige under diagnose og overvåking av abatacept-målrettede terapiresponser.