Uusia biomarkkereita LRBA- tai CTLA4-puutospotilaiden diagnosointiin ja seurantaan
LRBA- tai CTLA4-puutteisiin liittyvien uusien immunopatogeenisten mekanismien tunnistaminen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Lipopolysakkarideihin reagoiva beige-kaltainen ankkuri (LRBA) ja sytotoksinen T-lymfosyyttiproteiini-4 (CTLA-4) -puutokset ovat primaarisia immuunipuutoksia, joille on tunnusomaista toistuvat sinopulmonaaliset infektiot, joihin liittyy hypogammaglobulinemia, lymfoproliferaatio ja immunodysregulaatio, jotka ilmenevät endopathymune-enteropatia- ja autoimysytopenia-enteropatialla. LRBA:lla on keskeinen rooli CTLA4:n solunsisäisessä liikenteessä reitittäen sen pois lysosomaalisesta hajoamisesta ja takaisin solun pintaan. CTLA-4 on keskeinen immuunitarkistuspisteproteiini, joka ilmentyy konstitutiivisesti fork-head box P3 (FOXP3)+ -säätely-T (Treg) -soluissa ja indusoituu myös tavanomaisten T-solujen aktivoituessa. LRBA-puutos johtaa erittäin alhaiseen CTLA4-ekspressioon, mikä selittää fenotyyppisen päällekkäisyyden LRBA- ja CTLA4-puutospotilaiden välillä. Lisäksi Treg-solujen lukumäärän ja toiminnan on osoitettu vähentyneen potilailla, joilla on LRBA-puutos. Tämän seurauksena LRBA-puutos voi ilmetä IPEX:n kaltaisena sairautena, jolla on varhainen autoimmuniteetti.
LRBA:ta kuvattiin alun perin yleiseksi vaihtelevan immuunivajauksen (CVID) kaltaiseksi sairaudeksi, johon liittyy autoimmuniteetti. Tähän mennessä LRBA- ja CTLA4-puutosten hoidossa on käytetty erilaisia aineita, mukaan lukien kortikosteroidit, suonensisäinen immunoglobuliinihoito (IVIG), sirolimuusi, infliksimabi, rituksimabi ja atsatiopriini. Jotkut potilaat hyötyvät myös hematopoieettisesta kantasolusiirrosta (HSCT), joka voi olla parantavaa. Viime aikoina tutkimukset ovat ehdottaneet abataseptin, CTLA4-Ig-fuusioproteiinin, tehokkuutta sairauteen liittyvien immuunihäiriöiden säätelyfenotyyppien hallinnassa. Lisäksi joidenkin biomarkkereiden, kuten liukoisen CD25:n ja verenkierron T-follikulaarisen auttajasolun (cTFH) kuvattiin olevan käyttökelpoisia potilaiden sairauden aktiivisuuden seuraamisessa. Abataseptin pitkäaikaista tehoa ei kuitenkaan ole dokumentoitu hyvin. Ei ole myöskään vakiintunutta yksimielisyyttä abataseptihoidon annoksesta ja tiheydestä näiden sairauksien hoidossa ja siitä, mikä biomarkkeri on luotettavin potilaiden seurantaan.
Tämän nykyisen tutkimuksen tavoitteita ovat mm.
- Tarjoa parempi ja varhainen diagnoosi LRBA-, CTLA4-puutteisiin käyttämällä perus- ja edistyneitä immunologisia, geneettisiä ja molekyylimäärityksiä ja tarjoamalla potilaille varhaista kohdentamista.
- Löydä sairauksiin liittyviä uusia reittejä ja biomarkkereita, joista voi olla apua diagnoosin aikana ja abataseptiin kohdistettujen hoitovasteiden seurannassa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Safa Baris, M.D.
- Puhelinnumero: +905052614986
- Sähköposti: safabaris@hotmail.com
Opiskelupaikat
-
-
Pendik
-
Istanbul, Pendik, Turkki, 34903
- Rekrytointi
- Marmara University
-
Ottaa yhteyttä:
- Safa Baris, M.D.
- Puhelinnumero: 05052614986
- Sähköposti: safabaris@hotmail.com
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on diagnosoitu LRBA- ja CTLA4-puutos ja jotka ovat kelvollisia tutkimukseen
- Potilaat hyväksyvät suostumuksensa osallistua tähän tutkimukseen ja seuraavat prospektiivista abataseptihoitoa.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi yliherkkyys abataseptille
- Hankittujen immuunikatosairauksien, kuten HIV:n, historia
- EBV-viremia tutkimusseulonnan aikana
- Dokumentoitu pahanlaatuisuus
- Nykyinen aktiivinen tartuntatauti (bakteeri tai sieni), kuten tuberkuloosi
- Krooniset hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektiot
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
LRBA-puutospotilaat, jotka saavat abataseptia
Näitä potilaita seurataan prospektiivisesti ja niistä otetaan biologisia näytteitä hoidon aikana sekä säännöllisesti 3 kuukauden välein.
Abataseptia toimitetaan poikkeavasti, kun Turkin terveysministeriön Turkin lääke- ja lääkintälaitevirasto (TMMDA) on hyväksynyt lääkärin lääkepyynnön.
Lääkkeen annostus ja annosväli määräytyvät lääkeyhtiön antamien lääkeohjeiden mukaan potilaiden painon perusteella.
|
Potilaat, jotka saavat abataseptia sairauden oireiden hallintaan
|
|
CTLA4-haploinsuffificient -potilaat, jotka saavat abataseptia
Näitä potilaita seurataan prospektiivisesti ja niistä otetaan biologisia näytteitä hoidon aikana sekä säännöllisesti 3 kuukauden välein.
Abataseptia toimitetaan poikkeavasti, kun Turkin terveysministeriön Turkin lääke- ja lääkintälaitevirasto (TMMDA) on hyväksynyt lääkärin lääkepyynnön.
Lääkkeen annostus ja annosväli määräytyvät lääkeyhtiön antamien lääkeohjeiden mukaan potilaiden painon perusteella.
|
Potilaat, jotka saavat abataseptia sairauden oireiden hallintaan
|
|
Kontrolliryhmä
Ikäsovitettua tervettä kontrolliryhmää käytetään tutkimuksen aikana immunologisten määritysten vertailuarvojen määrittämiseen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Abataseptin kliininen teho sairauden oireiden normalisoinnissa
Aikaikkuna: 3-9 kuukautta
|
Oireita, kuten lymfoproliferaatiota, autoimmuniteettia ja kroonista ripulia, tulee hallita.
|
3-9 kuukautta
|
|
Abataseptin kliininen siedettävyys potilailla
Aikaikkuna: 1-24 kuukautta
|
Lääkkeisiin liittyviä sivuvaikutuksia ei pidä havaita (vakavat virus- tai bakteeri-infektiot)
|
1-24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muiden immunosuppressanttien käytön lopettaminen
Aikaikkuna: 3-12 kuukautta
|
Ennen ja jälkeen abataseptin käytettävät lääkkeet tulee minimoida
|
3-12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Safa Baris, M.D., Marmara University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Kiykim A, Ogulur I, Dursun E, Charbonnier LM, Nain E, Cekic S, Dogruel D, Karaca NE, Cogurlu MT, Bilir OA, Cansever M, Kapakli H, Baser D, Kasap N, Kutlug S, Altintas DU, Al-Shaibi A, Agrebi N, Kara M, Guven A, Somer A, Aydogmus C, Ayaz NA, Metin A, Aydogan M, Uncuoglu A, Patiroglu T, Yildiran A, Guner SN, Keles S, Reisli I, Aksu G, Kutukculer N, Kilic SS, Yilmaz M, Karakoc-Aydiner E, Lo B, Ozen A, Chatila TA, Baris S. Abatacept as a Long-Term Targeted Therapy for LRBA Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Nov-Dec;7(8):2790-2800.e15. doi: 10.1016/j.jaip.2019.06.011. Epub 2019 Jun 22.
- Alroqi FJ, Charbonnier LM, Baris S, Kiykim A, Chou J, Platt CD, Algassim A, Keles S, Al Saud BK, Alkuraya FS, Jordan M, Geha RS, Chatila TA. Exaggerated follicular helper T-cell responses in patients with LRBA deficiency caused by failure of CTLA4-mediated regulation. J Allergy Clin Immunol. 2018 Mar;141(3):1050-1059.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.022. Epub 2017 Jun 7.
- Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Riviere JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Perez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarstrom L, Dogu F, Haskologlu S, Ikinciogullari AI, Kostel Bal S, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AMJ, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Avbelj Stefanija M, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppanen MRJ, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Immunodeficiencies. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. J Allergy Clin Immunol. 2020 May;145(5):1452-1463. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896. Epub 2019 Dec 27.
- Baris S, Alroqi F, Kiykim A, Karakoc-Aydiner E, Ogulur I, Ozen A, Charbonnier LM, Bakir M, Boztug K, Chatila TA, Barlan IB. Severe Early-Onset Combined Immunodeficiency due to Heterozygous Gain-of-Function Mutations in STAT1. J Clin Immunol. 2016 Oct;36(7):641-8. doi: 10.1007/s10875-016-0312-3. Epub 2016 Jul 5.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 09.2018.624
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .