Neue Biomarker für die Diagnose und Nachsorge von Patienten mit LRBA- oder CTLA4-Mangel
6. Mai 2020 aktualisiert von: Marmara University
Identifizierung neuer immunpathogener Mechanismen im Zusammenhang mit LRBA- oder CTLA4-Mangel
Primäre Immundefekte (PID) sind eine Gruppe chronischer Erkrankungen, die durch wiederkehrende Infektionen gekennzeichnet sind.
Abgesehen von rezidivierenden Infektionen können bei einigen PIDs Autoimmunerkrankungen, Allergien oder Malignome mit den Erkrankungen einhergehen.
In letzter Zeit haben die fortschrittlichen Sequenzierungstechnologien zur Identifizierung einer wachsenden Zahl neuer PIDs geführt, einschließlich der Immundysregulationssyndrome, die durch Funktionsverlustmutationen im LRBA (kodiert für auf Lipopolysaccharide ansprechendes Beige-ähnliches Ankerprotein) und CTLA4 (kodiert für zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen) verursacht werden 4) Gene, die gemeinsam mit Autoimmunität zusätzlich zu einer Prädisposition für wiederkehrende Infektionen assoziiert sind.
PIDs mit Autoimmunkomponenten haben in der Regel einen langwierigeren klinischen Verlauf und eine schlechtere Prognose, was eine frühzeitige Diagnose und Behandlung entscheidender macht.
Die genaue Diagnose beruht weitgehend auf der molekularen Diagnose aufgrund der signifikanten Überschneidungen zwischen der phänotypischen Expression dieser verschiedenen genetischen Defekte.
Das Projekt zielt darauf ab, eine bessere und frühe Diagnose von LRBA- und CTLA4-Mangel zu ermöglichen, indem grundlegende und fortschrittliche immunologische, genetische und molekulare Assays verwendet werden und eine frühzeitige zielgerichtete Therapie für Patienten bereitgestellt wird, um krankheitsbezogene neue Signalwege und Biomarker zu entdecken, die bei der Diagnose und Überwachung von Abatacept hilfreich sein können gezieltes Therapieansprechen.
Studienübersicht
Status
Rekrutierung
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Lipopolysaccharid-responsive Beige-Like Anchor (LRBA) und zytotoxisches T-Lymphozyten-Protein-4 (CTLA-4)-Mangel sind primäre Immundefizienz, die durch rezidivierende sinopulmonale Infektionen mit Hypogammaglobulinämie, Lymphoproliferation und Immundysregulation gekennzeichnet ist, die sich durch Enteropathie, Zytopenien und autoimmune Endokrinopathie äußert. LRBA spielt eine zentrale Rolle beim intrazellulären Transport von CTLA4, indem es vom lysosomalen Abbau weg und zurück zur Zelloberfläche geleitet wird. CTLA-4 ist ein wichtiges Immun-Checkpoint-Protein, das konstitutiv auf Fork-Head-Box-P3 (FOXP3)+ regulatorischen T (Treg)-Zellen exprimiert und auch bei Aktivierung herkömmlicher T-Zellen induziert wird. Ein LRBA-Mangel führt zu einer sehr niedrigen CTLA4-Expression, was die phänotypische Überlappung zwischen LRBA- und CTLA4-defizienten Probanden erklärt. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit LRBA-Mangel eine verringerte Anzahl und Funktion von Treg-Zellen nachgewiesen. Folglich kann sich ein LRBA-Mangel als IPEX-ähnliche Krankheit mit früh einsetzender Autoimmunität manifestieren.
LRBA wurde ursprünglich als eine häufige variable Immundefizienz (CVID)-ähnliche Krankheit mit Autoimmunität beschrieben. Bisher wurden verschiedene Wirkstoffe zur Behandlung von LRBA- und CTLA4-Mangel eingesetzt, darunter Kortikosteroide, intravenöse Immunglobulintherapie (IVIG), Sirolimus, Infliximab, Rituximab und Azathioprin. Einige Patienten profitieren auch von einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), die kurativ sein kann. In jüngerer Zeit haben Studien die Wirksamkeit von Abatacept, einem CTLA4-Ig-Fusionsprotein, bei der Kontrolle krankheitsbedingter immundysregulatorischer Phänotypen nahegelegt. Darüber hinaus wurden einige Biomarker wie lösliches CD25 und zirkulierende follikuläre T-Helferzellen (cTFH) als nützlich zur Überwachung der Krankheitsaktivität von Patienten beschrieben. Dennoch ist die Langzeitwirksamkeit von Abatacept nicht gut dokumentiert. Außerdem gibt es keinen etablierten Konsens darüber, welche Dosis und Häufigkeit der Abatacept-Therapie zur Behandlung dieser Erkrankungen angewendet wird und welcher Biomarker für die Nachsorge der Patienten am zuverlässigsten ist.
Ziele dieser aktuellen Studie sind:
- Bereitstellung einer besseren und frühen Diagnose für LRBA- und CTLA4-Mangel durch den Einsatz grundlegender und fortschrittlicher immunologischer, genetischer und molekularer Assays und Bereitstellung einer frühen zielgerichteten Therapie für Patienten.
- Entdecken Sie krankheitsbezogene neue Signalwege und Biomarker, die bei der Diagnose und Überwachung des Ansprechens auf eine gezielte Abatacept-Therapie hilfreich sein können.
Studientyp
Beobachtungs
Einschreibung (Voraussichtlich)
30
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienkontakt
- Name: Safa Baris, M.D.
- Telefonnummer: +905052614986
- E-Mail: safabaris@hotmail.com
Studienorte
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Pendik
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Istanbul, Pendik, Truthahn, 34903
- Rekrutierung
- Marmara University
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Kontakt:
- Safa Baris, M.D.
- Telefonnummer: 05052614986
- E-Mail: safabaris@hotmail.com
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-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
2 Jahre bis 56 Jahre (Kind, Erwachsene)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Probenahmeverfahren
Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe
Studienpopulation
Primäre Immundefekte, gekennzeichnet durch immunregulatorische Erkrankungen (LRBA- und CTLA4-Mangel).
Altersgleiche gesunde Personen.
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten, bei denen LRBA- und CTLA4-Mangel diagnostiziert wurden und die für die Studie geeignet sind
- Die Patienten stimmen der Teilnahme an dieser Studie zu und folgen prospektiv einer Behandlung mit Abatacept.
Ausschlusskriterien:
- Geschichte der Überempfindlichkeit gegen Abatacept
- Vorgeschichte erworbener Immunschwächekrankheiten wie HIV
- EBV-Virämie während des Studienscreenings
- Dokumentierte Malignität
- Aktuelle aktive Infektionskrankheit (Bakterien oder Pilze) wie Tuberkulose
- Chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Kohorte
- Zeitperspektiven: Interessent
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Patienten mit LRBA-Mangel unter Abatacept
Diese Patienten werden prospektiv beobachtet und biologische Proben werden zu Studienbeginn sowie regelmäßig alle 3 Monate während der Therapie entnommen.
Abatacept wird auf Off-Label-Basis nach Genehmigung des ärztlichen Antrags des Arzneimittels durch die Türkische Arzneimittel- und Medizinprodukteagentur (TMMDA) des türkischen Gesundheitsministeriums bereitgestellt.
Die Dosierung und das Intervall des Medikaments werden gemäß den Medikamentenanweisungen des Pharmaunternehmens basierend auf dem Gewicht der Patienten bestimmt.
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Patienten unter Abatacept zur Kontrolle der Krankheitssymptome
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CTLA4 haploinsuffiziente Patienten unter Abatacept
Diese Patienten werden prospektiv beobachtet und biologische Proben werden zu Studienbeginn sowie regelmäßig alle 3 Monate während der Therapie entnommen.
Abatacept wird auf Off-Label-Basis nach Genehmigung des ärztlichen Antrags des Arzneimittels durch die Türkische Arzneimittel- und Medizinprodukteagentur (TMMDA) des türkischen Gesundheitsministeriums bereitgestellt.
Die Dosierung und das Intervall des Medikaments werden gemäß den Medikamentenanweisungen des Pharmaunternehmens basierend auf dem Gewicht der Patienten bestimmt.
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Patienten unter Abatacept zur Kontrolle der Krankheitssymptome
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Kontrollgruppe
Eine dem Alter entsprechende gesunde Kontrollgruppe wird während der Studie verwendet, um die Referenzwerte der immunologischen Assays zu bestimmen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Klinische Wirksamkeit von Abatacept bei der Normalisierung von Krankheitssymptomen
Zeitfenster: 3-9 Monate
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Die Symptome einschließlich Lymphoproliferation, Autoimmunität und chronischem Durchfall sollten kontrolliert werden.
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3-9 Monate
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Klinische Verträglichkeit von Abatacept bei Patienten
Zeitfenster: 1-24 Monate
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Arzneimittelbedingte Nebenwirkungen sollten nicht beobachtet werden (Schwere virale oder bakterielle Infektionen)
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1-24 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Absetzen anderer Immunsuppressiva
Zeitfenster: 3-12 Monate
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Die Einnahme von Arzneimitteln vor und nach Abatacept sollte minimiert werden
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3-12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: Safa Baris, M.D., Marmara University
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Kiykim A, Ogulur I, Dursun E, Charbonnier LM, Nain E, Cekic S, Dogruel D, Karaca NE, Cogurlu MT, Bilir OA, Cansever M, Kapakli H, Baser D, Kasap N, Kutlug S, Altintas DU, Al-Shaibi A, Agrebi N, Kara M, Guven A, Somer A, Aydogmus C, Ayaz NA, Metin A, Aydogan M, Uncuoglu A, Patiroglu T, Yildiran A, Guner SN, Keles S, Reisli I, Aksu G, Kutukculer N, Kilic SS, Yilmaz M, Karakoc-Aydiner E, Lo B, Ozen A, Chatila TA, Baris S. Abatacept as a Long-Term Targeted Therapy for LRBA Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Nov-Dec;7(8):2790-2800.e15. doi: 10.1016/j.jaip.2019.06.011. Epub 2019 Jun 22.
- Alroqi FJ, Charbonnier LM, Baris S, Kiykim A, Chou J, Platt CD, Algassim A, Keles S, Al Saud BK, Alkuraya FS, Jordan M, Geha RS, Chatila TA. Exaggerated follicular helper T-cell responses in patients with LRBA deficiency caused by failure of CTLA4-mediated regulation. J Allergy Clin Immunol. 2018 Mar;141(3):1050-1059.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.022. Epub 2017 Jun 7.
- Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Riviere JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Perez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarstrom L, Dogu F, Haskologlu S, Ikinciogullari AI, Kostel Bal S, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AMJ, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Avbelj Stefanija M, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppanen MRJ, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Immunodeficiencies. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. J Allergy Clin Immunol. 2020 May;145(5):1452-1463. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896. Epub 2019 Dec 27.
- Baris S, Alroqi F, Kiykim A, Karakoc-Aydiner E, Ogulur I, Ozen A, Charbonnier LM, Bakir M, Boztug K, Chatila TA, Barlan IB. Severe Early-Onset Combined Immunodeficiency due to Heterozygous Gain-of-Function Mutations in STAT1. J Clin Immunol. 2016 Oct;36(7):641-8. doi: 10.1007/s10875-016-0312-3. Epub 2016 Jul 5.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
15. Januar 2020
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
15. Juli 2022
Studienabschluss (Voraussichtlich)
15. Januar 2023
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
3. Mai 2020
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
3. Mai 2020
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
6. Mai 2020
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
8. Mai 2020
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
6. Mai 2020
Zuletzt verifiziert
1. Mai 2020
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 09.2018.624
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Nein
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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