Nye biomarkører til diagnosticering og opfølgning af patienter med LRBA- eller CTLA4-mangler

Lipopolysaccharid-responsivt beige-lignende anker (LRBA) og cytotoksisk T-lymfocytprotein-4 (CTLA-4) mangler er primær immundefekt karakteriseret ved tilbagevendende sinopulmonære infektioner med hypogammaglobulinemi, lymfoproliferation og immunodysregulering, som præsenteres af enteropati, autorimus endocrinopati og cytopenier. LRBA spiller en central rolle i den intracellulære trafficking af ved CTLA4 at omdirigere den væk fra lysosomal nedbrydning og tilbage til celleoverfladen. CTLA-4 er et centralt immun checkpoint-protein, der er konstitutivt udtrykt på gaffelhovedboks P3 (FOXP3)+ regulatoriske T (Treg)-celler og induceres også ved aktivering af konventionelle T-celler. LRBA-mangel resulterer i meget lav CTLA4-ekspression, hvilket forklarer det fænotypiske overlap mellem LRBA- og CTLA4-mangelfulde forsøgspersoner. Desuden er reduceret antal og funktion af Treg-celler blevet påvist hos patienter med LRBA-mangel. Som følge heraf kan LRBA-mangel manifestere sig som en IPEX-lignende sygdom med tidligt indsættende autoimmunitet.

LRBA blev oprindeligt beskrevet som en almindelig variabel immundefekt (CVID)-lignende sygdom med autoimmunitet. Til dato er forskellige midler blevet anvendt i behandlingen af ​​LRBA- og CTLA4-mangler, herunder kortikosteroider, intravenøs immunoglobulinbehandling (IVIG), sirolimus, infliximab, rituximab og azathioprin. Nogle patienter har også gavn af hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), som kan være helbredende. For nylig har undersøgelser antydet effektiviteten af ​​abatacept, et CTLA4-Ig-fusionsprotein, til at kontrollere sygdomsrelaterede immundysregulatoriske fænotyper. Derudover blev nogle biomarkører som opløseligt CD25 og cirkulerende T Follikulær hjælper (cTFH)-celler beskrevet som nyttige til at overvåge patienters sygdomsaktivitet. Ikke desto mindre er den langsigtede effektivitet af abatacept ikke veldokumenteret. Der er heller ikke etableret konsensus om dosis og hyppighed af abataceptbehandling til behandling af disse sygdomme, og hvilken biomarkør der er mest pålidelig til opfølgning af patienter.

Målene for denne aktuelle undersøgelse omfatter:

1. Giv bedre og tidlig diagnose for LRBA, CTLA4 mangler ved at bruge grundlæggende og avancerede immunologiske, genetiske og molekylære assays og give en tidlig målretningsterapi til patienter.
2. Opdag sygdomsrelaterede nye veje og biomarkører, der kan være nyttige under diagnosticering og overvågning af abatacept-målrettede behandlingsresponser.