Nuovi biomarcatori per la diagnosi e il follow-up dei pazienti con deficit di LRBA o CTLA4

I deficit di lipopolisaccaride beige-like anchor (LRBA) e di proteina citotossica dei linfociti T-4 (CTLA-4) sono immunodeficienze primarie caratterizzate da infezioni sinopolmonari ricorrenti con ipogammaglobulinemia, linfoproliferazione e immunodisregolazione, che si manifestano con enteropatia, citopenie ed endocrinopatia autoimmune. LRBA svolge un ruolo fondamentale nel traffico intracellulare di CTLA4 reindirizzandolo lontano dalla degradazione lisosomiale e riportandolo alla superficie cellulare. CTLA-4 è una proteina chiave del checkpoint immunitario che è costitutivamente espressa sulle cellule T regolatorie P3 (FOXP3) + fork-head box ed è anche indotta dall'attivazione delle cellule T convenzionali. Il deficit di LRBA si traduce in un'espressione molto bassa di CTLA4, il che spiega la sovrapposizione fenotipica tra soggetti con deficit di LRBA e CTLA4. Inoltre, nei pazienti con deficit di LRBA è stata dimostrata la riduzione del numero e della funzione delle cellule Treg. Di conseguenza, il deficit di LRBA può manifestarsi come una malattia simile all'IPEX con autoimmunità ad esordio precoce.

LRBA è stato originariamente descritto come una comune malattia simile all'immunodeficienza variabile (CVID) con autoimmunità. Ad oggi, diversi agenti sono stati applicati nel trattamento delle carenze di LRBA e CTLA4, inclusi corticosteroidi, terapia immunoglobulinica endovenosa (IVIG), sirolimus, infliximab, rituximab e azatioprina. Alcuni pazienti beneficiano anche del trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT), che può essere curativo. Più recentemente, gli studi hanno suggerito l'efficacia di abatacept, una proteina di fusione CTLA4-Ig, nel controllo dei fenotipi di disregolazione immunitaria correlati alla malattia. Inoltre, alcuni biomarcatori come il CD25 solubile e le cellule T Follicular helper (cTFH) circolanti sono stati descritti come utili per monitorare l'attività della malattia dei pazienti. Tuttavia, l'efficacia a lungo termine di abatacept non è ben documentata. Inoltre, non vi è consenso stabilito sulla dose e sulla frequenza della terapia con abatacept per il trattamento di tali malattie e su quale biomarcatore sia più affidabile per il follow-up dei pazienti.

Gli obiettivi di questo studio attuale includono:

1. Fornire una diagnosi migliore e precoce per le carenze di LRBA, CTLA4 utilizzando test immunologici, genetici e molecolari di base e avanzati e fornendo una terapia mirata precoce per i pazienti.
2. Scopri nuovi percorsi e biomarcatori correlati alla malattia che possono essere utili durante la diagnosi e il monitoraggio delle risposte alla terapia mirata con abatacept.