Новые биомаркеры для диагностики и наблюдения за пациентами с дефицитом LRBA или CTLA4
6 мая 2020 г. обновлено: Marmara University
Идентификация новых иммунопатогенных механизмов, связанных с дефицитом LRBA или CTLA4
Первичные иммунодефициты (ПИД) представляют собой группу хронических заболеваний, характеризующихся рецидивирующими инфекциями.
Помимо рецидивирующих инфекций, при некоторых ПИД заболеваниям могут сопутствовать аутоиммунитет, аллергия или злокачественные новообразования.
В последнее время передовые технологии секвенирования привели к идентификации растущего числа новых ПИД, включая синдромы иммунной дисрегуляции, вызванные мутациями потери функции в LRBA (кодирующем бежево-подобный якорный белок, чувствительный к липополисахаридам) и CTLA4 (кодирующем антиген цитотоксических Т-лимфоцитов). 4) гены, которые в целом связаны с аутоиммунитетом в дополнение к предрасположенности к рецидивирующим инфекциям.
ВЗОМТ с аутоиммунными компонентами обычно имеют более затяжное клиническое течение и более плохой прогноз, что делает раннюю диагностику и лечение более важными.
Точный диагноз в значительной степени зависит от молекулярного диагноза из-за значительного совпадения между фенотипическим выражением этих различных генетических дефектов.
Проект направлен на обеспечение более качественной и ранней диагностики дефицита LRBA, CTLA4 с использованием базовых и расширенных иммунологических, генетических и молекулярных анализов и проведение ранней таргетной терапии для пациентов, обнаружение новых путей и биомаркеров, связанных с заболеванием, которые могут быть полезны при диагностике и мониторинге абатацепта. целевые терапевтические ответы.
Обзор исследования
Статус
Рекрутинг
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Дефицит липополисахарид-зависимого бежевого якоря (LRBA) и цитотоксического белка-4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) представляет собой первичный иммунодефицит, характеризующийся рецидивирующими синопульмональными инфекциями с гипогаммаглобулинемией, лимфопролиферацией и иммунодисрегуляцией, которые проявляются энтеропатией, цитопенией и аутоиммунной эндокринопатией. LRBA играет ключевую роль во внутриклеточном переносе CTLA4, перенаправляя его от лизосомной деградации обратно к клеточной поверхности. CTLA-4 представляет собой ключевой белок контрольной точки иммунного ответа, который конститутивно экспрессируется на регуляторных T-клетках P3 (FOXP3)+ с разветвленной головкой (FOXP3)+, а также индуцируется при активации обычных Т-клеток. Дефицит LRBA приводит к очень низкой экспрессии CTLA4, что объясняет фенотипическое перекрытие между субъектами с дефицитом LRBA и CTLA4. Кроме того, у пациентов с дефицитом LRBA было продемонстрировано снижение количества и функции Treg-клеток. Вследствие этого дефицит LRBA может проявляться как IPEX-подобное заболевание с ранним началом аутоиммунитета.
Первоначально LRBA был описан как распространенное заболевание, подобное вариабельному иммунодефициту (CVID), с аутоиммунитетом. На сегодняшний день для лечения дефицита LRBA и CTLA4 применяются различные препараты, включая кортикостероиды, внутривенную иммуноглобулиновую терапию (ВВИГ), сиролимус, инфликсимаб, ритуксимаб и азатиоприн. Некоторым пациентам также помогает трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которая может быть излечивающей. Совсем недавно исследования показали эффективность абатацепта, слитого белка CTLA4-Ig, в контроле иммунных дисрегуляторных фенотипов, связанных с заболеванием. Кроме того, некоторые биомаркеры, такие как растворимый CD25 и циркулирующие Т-фолликулярные хелперы (cTFH), были описаны как полезные для мониторинга активности заболевания у пациентов. Тем не менее, долгосрочная эффективность абатацепта недостаточно документирована. Кроме того, нет единого мнения относительно дозы и частоты терапии абатацептом для лечения этих заболеваний и того, какой биомаркер является наиболее надежным для последующего наблюдения за пациентами.
Цели настоящего исследования включают:
- Обеспечьте лучшую и раннюю диагностику дефицита LRBA, CTLA4, используя базовые и расширенные иммунологические, генетические и молекулярные анализы и предоставив раннюю таргетную терапию для пациентов.
- Откройте для себя новые пути и биомаркеры, связанные с заболеванием, которые могут быть полезны при диагностике и мониторинге ответов на таргетную терапию абатацептом.
Тип исследования
Наблюдательный
Регистрация (Ожидаемый)
30
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Контакты исследования
- Имя: Safa Baris, M.D.
- Номер телефона: +905052614986
- Электронная почта: safabaris@hotmail.com
Места учебы
-
-
Pendik
-
Istanbul, Pendik, Турция, 34903
- Рекрутинг
- Marmara University
-
Контакт:
- Safa Baris, M.D.
- Номер телефона: 05052614986
- Электронная почта: safabaris@hotmail.com
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 2 года до 56 лет (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Метод выборки
Невероятностная выборка
Исследуемая популяция
Первичные иммунодефициты, характеризующиеся иммунодирегуляторными заболеваниями (дефицит LRBA и CTLA4).
Возраст соответствовал здоровым лицам.
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с диагнозом дефицита LRBA и CTLA4, имеющие право на участие в исследовании.
- Пациенты принимают согласие на участие в этом исследовании и проспективно проходят лечение абатацептом.
Критерий исключения:
- История гиперчувствительности к абатацепту
- История приобретенных иммунодефицитных заболеваний, таких как ВИЧ
- Виремия ВЭБ во время скрининга исследования
- Документально подтвержденное злокачественное новообразование
- Текущее активное инфекционное заболевание (бактериальное или грибковое), такое как туберкулез
- Хронические инфекции гепатита В или гепатита С
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Когорта
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Пациенты с дефицитом LRBA, принимающие абатацепт
Эти пациенты будут наблюдаться проспективно, и биологические образцы будут собираться на исходном уровне, а также периодически каждые 3 месяца во время терапии.
Абатацепт будет предоставляться не по прямому назначению после одобрения запроса врача на препарат Турецким агентством по лекарственным средствам и медицинским устройствам (TMMDA) Министерства здравоохранения Турции.
Дозировка и интервал введения препарата определяются в соответствии с инструкциями по применению препарата, предоставленными фармацевтической компанией, в зависимости от веса пациентов.
|
Пациенты, принимающие абатацепт для контроля симптомов заболевания
|
|
Пациенты с гаплонедостаточностью CTLA4, получающие абатацепт
Эти пациенты будут наблюдаться проспективно, и биологические образцы будут собираться на исходном уровне, а также периодически каждые 3 месяца во время терапии.
Абатацепт будет предоставляться не по прямому назначению после одобрения запроса врача на препарат Турецким агентством по лекарственным средствам и медицинским устройствам (TMMDA) Министерства здравоохранения Турции.
Дозировка и интервал введения препарата определяются в соответствии с инструкциями по применению препарата, предоставленными фармацевтической компанией, в зависимости от веса пациентов.
|
Пациенты, принимающие абатацепт для контроля симптомов заболевания
|
|
Контрольная группа
Во время исследования будет использоваться здоровая контрольная группа соответствующего возраста для определения контрольных значений иммунологических анализов.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Клиническая эффективность абатацепта в нормализации симптомов заболевания
Временное ограничение: 3-9 месяцев
|
Следует контролировать симптомы, включая лимфопролиферацию, аутоиммунитет и хроническую диарею.
|
3-9 месяцев
|
|
Клиническая переносимость абатацепта у пациентов
Временное ограничение: 1-24 месяца
|
Не должно наблюдаться побочных эффектов, связанных с приемом лекарств (тяжелые вирусные или бактериальные инфекции).
|
1-24 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Прекращение приема других иммунодепрессантов
Временное ограничение: 3-12 месяцев
|
Препарат, используемый до и после абатацепта, должен быть сведен к минимуму.
|
3-12 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Safa Baris, M.D., Marmara University
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Kiykim A, Ogulur I, Dursun E, Charbonnier LM, Nain E, Cekic S, Dogruel D, Karaca NE, Cogurlu MT, Bilir OA, Cansever M, Kapakli H, Baser D, Kasap N, Kutlug S, Altintas DU, Al-Shaibi A, Agrebi N, Kara M, Guven A, Somer A, Aydogmus C, Ayaz NA, Metin A, Aydogan M, Uncuoglu A, Patiroglu T, Yildiran A, Guner SN, Keles S, Reisli I, Aksu G, Kutukculer N, Kilic SS, Yilmaz M, Karakoc-Aydiner E, Lo B, Ozen A, Chatila TA, Baris S. Abatacept as a Long-Term Targeted Therapy for LRBA Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Nov-Dec;7(8):2790-2800.e15. doi: 10.1016/j.jaip.2019.06.011. Epub 2019 Jun 22.
- Alroqi FJ, Charbonnier LM, Baris S, Kiykim A, Chou J, Platt CD, Algassim A, Keles S, Al Saud BK, Alkuraya FS, Jordan M, Geha RS, Chatila TA. Exaggerated follicular helper T-cell responses in patients with LRBA deficiency caused by failure of CTLA4-mediated regulation. J Allergy Clin Immunol. 2018 Mar;141(3):1050-1059.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.022. Epub 2017 Jun 7.
- Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Riviere JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Perez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarstrom L, Dogu F, Haskologlu S, Ikinciogullari AI, Kostel Bal S, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AMJ, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Avbelj Stefanija M, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppanen MRJ, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Immunodeficiencies. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. J Allergy Clin Immunol. 2020 May;145(5):1452-1463. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896. Epub 2019 Dec 27.
- Baris S, Alroqi F, Kiykim A, Karakoc-Aydiner E, Ogulur I, Ozen A, Charbonnier LM, Bakir M, Boztug K, Chatila TA, Barlan IB. Severe Early-Onset Combined Immunodeficiency due to Heterozygous Gain-of-Function Mutations in STAT1. J Clin Immunol. 2016 Oct;36(7):641-8. doi: 10.1007/s10875-016-0312-3. Epub 2016 Jul 5.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
15 января 2020 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
15 июля 2022 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
15 января 2023 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
3 мая 2020 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
3 мая 2020 г.
Первый опубликованный (Действительный)
6 мая 2020 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
8 мая 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
6 мая 2020 г.
Последняя проверка
1 мая 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 09.2018.624
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .