De nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic et le suivi des patients atteints de déficits en LRBA ou en CTLA4

Les déficits en ancre de type beige sensible aux lipopolysaccharides (LRBA) et en protéine 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) sont des immunodéficiences primaires caractérisées par des infections sino-pulmonaires récurrentes avec hypogammaglobulinémie, lymphoprolifération et immunodysrégulation, qui se manifestent par une entéropathie, des cytopénies et une endocrinopathie auto-immune. LRBA joue un rôle central dans le trafic intracellulaire de CTLA4 en le réacheminant loin de la dégradation lysosomale et vers la surface cellulaire. CTLA-4 est une protéine de point de contrôle immunitaire clé qui est exprimée de manière constitutive sur les cellules T régulatrices P3 (FOXP3) + à tête de fourche et est également induite lors de l'activation des cellules T conventionnelles. Le déficit en LRBA entraîne une très faible expression de CTLA4, ce qui explique le chevauchement phénotypique entre les sujets déficients en LRBA et en CTLA4. De plus, une réduction du nombre et de la fonction des cellules Treg a été démontrée chez les patients déficients en LRBA. En conséquence, le déficit en LRBA peut se manifester sous la forme d'une maladie de type IPEX avec une auto-immunité d'apparition précoce.

Le LRBA a été décrit à l'origine comme une maladie de type déficit immunitaire commun variable (DICV) avec auto-immunité. À ce jour, différents agents ont été appliqués dans le traitement des déficits en LRBA et CTLA4, notamment les corticostéroïdes, l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV), le sirolimus, l'infliximab, le rituximab et l'azathioprine. Certains patients bénéficient également d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), qui peut être curative. Plus récemment, des études ont suggéré l'efficacité de l'abatacept, une protéine de fusion CTLA4-Ig, dans le contrôle des phénotypes de dysrégulation immunitaire liés à la maladie. En outre, certains biomarqueurs tels que le CD25 soluble et les cellules auxiliaires folliculaires T circulantes (cTFH) ont été décrits comme utiles pour surveiller l'activité de la maladie des patients. Néanmoins, l'efficacité à long terme de l'abatacept n'est pas bien documentée. De plus, il n'y a pas de consensus établi quant à la dose et à la fréquence du traitement par l'abatacept pour le traitement de ces maladies et quant au biomarqueur le plus fiable pour le suivi des patients.

Les objectifs de cette étude actuelle comprennent :

1. Fournir un diagnostic meilleur et précoce des déficits en LRBA, CTLA4 en utilisant des tests immunologiques, génétiques et moléculaires de base et avancés et en offrant une thérapie de ciblage précoce pour les patients.
2. Découvrez de nouvelles voies et biomarqueurs liés à la maladie qui peuvent être utiles lors du diagnostic et du suivi des réponses thérapeutiques ciblées par l'abatacept.