伊维菌素对 COVID-19 患者 SARS-CoV-2 复制的影响

伊维菌素 (IVM) 是一种半合成的抗寄生虫药，属于阿维菌素类药物，从阿维链霉菌中分离得到。 伊维菌素广泛用于人类和动物，每年通过世界卫生组织 (WHO - 2016) 举办的大规模药物分配计划管理数百万剂。 1980年起，伊维菌素被列入世界卫生组织基本药物目录（WHO-2019）。

该药为内服药，常用于治疗线虫和体外寄生虫，是盘尾丝虫病、淋巴丝虫病、瘙痒和圆线虫病的首选药物。

到目前为止，尚未明确确定 SARS-CoV-2 病毒载量动态。 然而，已经出现了倾向于初步表征病毒载量 (VL) 行为的作品。 其中一项，也是最重要的一项，包括 Kai-Wang 所做的工作，显示了 COVID-19 症状出现前 30 天内的 VL 行为（Kai-Wang To 等人；2020 年）。 在这项工作中，平均评估了 7.5 个重度 (n=10) 和中度 (n=13) COVID-19 患者的口咽样本。 从出现症状到住院的时间介于 0 到 13 天之间，平均为 4 天。 所有患者第 0 天的 VL 中位数为 5.2 log10 拷贝/mL，重度和中度 COVID-19 组之间没有显着差异。 在出现症状后的第一周内观察到的病毒载量峰值的中位数等于 6.91 (Q1-Q3：4.27-7.40) 和 5.29（Q1-Q3：3.91-7.56） 重度和中度 COVID-19 患者分别为 log10 拷贝/mL。 两组之间没有显着差异 (p=0.52)。 同样，根据初始 VL (p = 0.49) 和峰值 VL (p = 0.29)，没有观察到有和没有合并症的患者之间的差异（患者的 n 分别等于 12 和 11）。 然而，已经观察到 VL 峰值与患者的年龄直接相关（R2=0.48 和 p=0.02）。 在对所有患者 (n=23) 的综合分析中，观察到 VL 在症状出现后的头几天增长，并且在 5-6 天内，VL 急剧下降，达到较低的平均值，但与第 0 天相似。从第 9 天到第 30 天的一般 VL 行为显示负斜率（VL 下降）等于 -0.15（95% 置信区间：-0.19 至 -0.11）log10/天a。 必须强调的是，到出现症状后的第 20 天，VL 平均值继续可量化（4 log10 拷贝/mL），并且 7/23 (30%) 患者在这一天后显示病毒 RNA 检测。

在另一篇论文中，对 SARS-CoV-2 检测呈阳性的 17 名年龄中位数为 59 岁（范围 26-76 岁）的患者的 VL 进行了研究（Zou 等人；2020 年）。 尽管如此，对16例患者进行了鼻拭子VL测量，并进行了相对量化，以Ct值（循环阈值）表示，这与分子反应中检测到的VL拷贝数有关：Ct值越低，VL越大，反之亦然。 此类工作值得注意的特点是 VL 动力学因患者而异。 与 Kai-Wang To 等人的工作相反。 [1]，VL 峰值似乎出现得更早（前三天），而 VL 急剧下降大约在第 6 天，从这一天开始，大多数患者无法检测到 VL。 只有极少数患者在出现症状后 10 天后显示出可检测到的病毒 RNA。

在其他工作中，对 67 名患者进行的咽拭子检查进行了研究（Pan 等人；2020 年）。 VL 动力学与 Kai-Wang To 等人报道的相似。观察到，在症状出现的第 0 天 VL 约为 4 至 5 log10 拷贝/mL，在第 6/7 天达到峰值（8 log10 拷贝/mL），从症状出现的第 8 天开始急剧下降. 从症状出现到第 15 天，观察到病毒血症的暂时发作，VL 为 4 log10 拷贝/mL。

最后，在 Wölfel 等人发表的作品中。 [4] 比 Kai-Wang To 等人的工作中的加速动力学要快得多。和潘等人。 (Wölfel et al; 2020) 被观察到，在 9 名研究患者中，峰值出现的时间远早于症状出现后的第 4 天。 此外，在 8 名患者中，VL 在症状出现后第 10-11 天急剧下降，达到低于定量限值（2 log10 拷贝/mL）的值。 尽管在第 10 天后有短暂的 VL 复发，但该值仍然非常接近研究量化限值。

总之，如果考虑 Kai-Wang 和 Pan 的工作，预计在症状出现后第 10 天病毒 RNA 的半衰期会更长。 尽管在 Zou 和 Wölfel 的研究中，高峰出现的时间比前五天早得多，病毒阴性出现在症状出现后的第 10-11 天之后。 在比较结果时，许多作品之间的方法可变性是一个限制因素。 这就是为什么，由于 Kai Wang 等人 (n=23) 和 Zou 等人 (n=67) 的样本量，建议使用这些作品作为参考并考虑 Pan (n=17) 的作品和 Wölfel (n=9) 作为行为多样性的一部分。 重要的是要确定从症状发作开始治疗的时间段，以便观察到的峰值后急剧下降不是影响药物潜在抗病毒作用的因素。

考虑到这些背景以及伊维菌素的初步研究，不可能为减少 VL 定义一个具体的、渐进的结果，但它可以表示为相对于对照人群（未治疗）在治疗结束。 治疗人群和未治疗人群之间的百分比差异必须大于上述工作中包括的患者在研究日或期间观察到的变化，因为这种百分比差异会复制我们控制人群中的行为。