Effetto dell'ivermectina sulla replica di SARS-CoV-2 in pazienti con COVID-19

L'ivermectina (IVM) è un agente antiparassitario semisintetico appartenente al gruppo delle avermectine, farmaci isolati dallo Streptomyces avermitilis. L'ivermectina è ampiamente utilizzata per l'uomo e gli animali, con milioni di dosi somministrate ogni anno attraverso programmi di distribuzione di farmaci di massa tenuti dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS - 2016). Dal 1980, l'ivermectina è stata inclusa nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS - 2019).

Questo medicinale viene somministrato per via orale e viene solitamente utilizzato per il trattamento contro nematodi ed ectoparassiti, rendendo questo farmaco il farmaco di prima scelta per oncocercosi, filariosi linfatica, prurito e strongilosi.

Fino ad ora, la dinamica della carica virale SARS-CoV-2 non è stata chiaramente determinata. Sono comunque emersi lavori tendenti ad una caratterizzazione preliminare del comportamento della carica virale (VL). Uno di questi, il più consistente, include il lavoro svolto da Kai-Wang che mostra il comportamento VL durante i 30 giorni prima dell'insorgenza dei sintomi di COVID-19 (Kai-Wang To et al; 2020). In questo lavoro sono stati valutati una media di 7,5 campioni orofaringei di individui con COVID-19 grave (n=10) e moderato (n=13). Il tempo tra l'insorgenza dei sintomi e il ricovero era compreso tra 0 e 13 giorni, con una media di 4 giorni. La mediana di VL al giorno 0 in tutti i pazienti era di 5,2 log10 copie/mL e non si sono verificate differenze significative tra i gruppi COVID-19 grave e moderato. Il picco di carica virale osservato durante la prima settimana dall'insorgenza dei sintomi ha avuto una mediana pari a 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) e 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 copie/mL rispettivamente nei pazienti con COVID-19 grave e moderato. Non c'era alcuna differenza significativa tra i due gruppi (p=0,52). Allo stesso modo, non è stata osservata alcuna differenza tra pazienti con e senza comorbilità (n di pazienti pari a 12 e 11, rispettivamente) per VL iniziale (p=0,49) e VL di picco (p=0,29). Tuttavia, è stato osservato che il picco VL era direttamente associato all'età del paziente (R2=0,48 e p=0,02). In un'analisi combinata di tutti i pazienti (n=23), è stato osservato che il VL cresce nei primi giorni successivi alla comparsa dei sintomi e che, nei 5-6 giorni, il VL diminuisce drasticamente, raggiungendo un valore medio inferiore, tuttavia simile a quello del giorno 0. Il comportamento generale del VL dal giorno 9 al 30 ha mostrato una pendenza negativa (riduzione del VL) pari a -0,15 (intervallo di confidenza al 95%: da -0,19 a -0,11) log10 al giornoa. Va sottolineato che entro il giorno 20 dall'insorgenza dei sintomi, la media VL continua ad essere quantificabile (4 log10 copie/mL) e che 7/23 (30%) pazienti mostrano il rilevamento dell'RNA virale dopo tale giorno.

In un altro documento, è stato studiato il VL di 17 pazienti con un'età mediana di 59 anni (range 26-76 anni), che sono risultati positivi per SARS-CoV-2 (Zou et al; 2020). Tuttavia, la misurazione VL mediante tampone nasale è stata eseguita in 16 pazienti e la quantificazione è stata condotta relativamente, espressa in valori Ct (soglia del ciclo), che è correlata alle copie VL rilevate nella reazione molecolare: minore è il valore Ct, maggiore è il VL , e viceversa. La caratteristica degna di nota di tale lavoro è che la dinamica VL varia ampiamente da un paziente all'altro. Contrariamente al lavoro di Kai-Wang To et al. [1], il picco di VL sembra verificarsi prima (primi tre giorni), mentre la brusca caduta di VL è approssimativamente al giorno 6, da quel giorno il VL non è più rilevabile nella maggior parte dei pazienti. Solo pochissimi pazienti mostrano RNA virale rilevabile dopo 10 giorni dall'insorgenza dei sintomi.

In altri lavori sono stati studiati i tamponi faringei eseguiti su 67 pazienti (Pan et al; 2020). Dinamiche VL simili a quelle riportate da Kai-Wang To et al. si osserva, con un VL di circa 4-5 log10 copie/mL al giorno 0 dall'insorgenza dei sintomi, un picco al giorno 6/7 (8 log10 copie/mL) e un netto calo dal giorno 8 dell'insorgenza dei sintomi . Si osserva un'insorgenza temporanea di viremia con un VL di 4 log10 copie/mL fino al giorno 15 dall'insorgenza dei sintomi.

Infine, nel lavoro pubblicato da Wölfel et al. [4] Dinamiche molto più accelerate di quelle del lavoro di Kai-Wang To et al. e Pan et al. (Wölfel et al; 2020) e il picco appare molto prima del giorno 4 dall'insorgenza dei sintomi nei nove pazienti studiati. Inoltre, in 8 pazienti, il VL scende bruscamente raggiungendo valori inferiori al limite di quantificazione (2 log10 copie/mL) al giorno 10-11 dopo l'insorgenza dei sintomi. Sebbene vi siano ricadute VL transitorie dopo il giorno 10, questo valore rimane molto vicino al limite di quantificazione dello studio.

In conclusione, se si considerano i lavori di Kai-Wang e Pan, si prevede una maggiore emivita dell'RNA virale al giorno 10 dopo l'insorgenza dei sintomi. Anche se nei lavori di Zou e Wölfel il picco si verifica molto prima dei primi cinque giorni e la negatività virale si verifica dopo il giorno 10-11 dall'insorgenza dei sintomi. La variabilità del metodo tra i molti lavori è un fattore limitante quando si confrontano i risultati. Ecco perché, a causa della dimensione del campione in Kai Wang et al (n=23) e Zou et al (n=67), si suggerisce di utilizzare questi lavori come riferimento e di considerare i lavori di Pan (n=17) e Wölfel (n=9) come parte della diversità comportamentale. È importante definire il periodo in cui la terapia deve essere iniziata dall'inizio dei sintomi in modo che la brusca caduta osservata dopo il picco non sia un fattore che pregiudichi il potenziale effetto antivirale del farmaco.

Considerando questi presupposti insieme allo studio preliminare con ivermectina, non è possibile definire un risultato specifico e progressivo per la riduzione del VL, ma può essere espresso in percentuale di variazione rispetto alla popolazione di controllo (senza terapia) al fine del trattamento. Questa differenza percentuale tra la popolazione trattata e la popolazione non trattata deve essere maggiore della variazione osservata per il giorno o il periodo di studio nei pazienti inclusi nei lavori sopra menzionati, poiché tale differenza percentuale replicherebbe il comportamento nella nostra popolazione di controllo.