Vliv ivermektinu na replikaci SARS-CoV-2 u pacientů s COVID-19

Ivermektin (IVM) je semisyntetické antiparazitikum patřící do skupiny avermektinů, léků izolovaných ze Streptomyces avermitilis. Ivermektin je široce používán u lidí a zvířat, ročně se podávají miliony dávek prostřednictvím programů hromadné distribuce léků pořádaných Světovou zdravotnickou organizací (WHO - 2016). Od roku 1980 je Ivermectin zařazen na seznam esenciálních léčiv Světové zdravotnické organizace (WHO - 2019).

Tento lék se podává perorálně a obvykle se používá k léčbě háďátek a ektoparazitů, což z něj činí lék první volby při onchocerciáze, lymfatické filariáze, svědění a strongylóze.

Dynamika virové nálože SARS-CoV-2 dosud nebyla jasně určena. Objevily se však práce směřující k předběžné charakterizaci chování virové nálože (VL). Jeden z nich, ten nejpodstatnější, zahrnuje práci odvedenou Kai-Wangem, která ukazuje chování VL během 30 dnů před nástupem příznaků COVID-19 (Kai-Wang To et al; 2020). V této práci bylo hodnoceno průměrně 7,5 orofaryngeálních vzorků jedinců s těžkou (n=10) a středně těžkou (n=13) COVID-19. Doba mezi nástupem příznaků a hospitalizací se pohybovala mezi 0 a 13 dny, s průměrem 4 dny. Medián VL v den 0 u všech pacientů byl 5,2 log10 kopií/ml a mezi skupinami těžkého a středně těžkého COVID-19 se nevyskytly žádné významné rozdíly. Vrchol virové zátěže pozorovaný během prvního týdne od nástupu příznaků měl medián rovný 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) a 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 kopií/ml u těžkých a středně těžkých pacientů s COVID-19. Mezi oběma skupinami nebyl významný rozdíl (p=0,52). Podobně nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty s komorbiditami a bez nich (n pacientů se rovnalo 12 a 11, v tomto pořadí) podle počáteční VL (p=0,49) a maximální VL (p=0,29). Bylo však pozorováno, že vrchol VL byl přímo spojen s věkem pacienta (R2=0,48 a p=0,02). V kombinované analýze všech pacientů (n=23) bylo pozorováno, že VL roste v prvních dnech po nástupu příznaků a že během 5-6 dnů VL prudce klesá a dosahuje nižší střední hodnoty, přesto podobné jako v den 0. Obecné chování VL od 9. do 30. dne vykazovalo negativní sklon (pokles VL) rovný -0,15 (95% interval spolehlivosti: -0,19 až -0,11) log10 za dena. Je třeba zdůraznit, že do 20. dne od nástupu symptomů je VL průměr nadále kvantifikovatelný (4 log10 kopií/ml) a že 7/23 (30 %) pacientů vykazuje detekci virové RNA po tomto dni.

V jiné práci byla studována VL 17 pacientů s věkovým mediánem 59 (rozmezí 26–76 let), kteří byli pozitivně testováni na SARS-CoV-2 (Zou et al; 2020). Nicméně měření VL nosním výtěrem bylo provedeno u 16 pacientů a kvantifikace byla provedena relativně, vyjádřeno v hodnotách Ct (prahová hodnota cyklu), což souvisí s kopiemi VL detekovanými v molekulární reakci: čím nižší hodnota Ct, tím větší VL a naopak. Charakteristickým rysem takové práce je, že dynamika VL se u jednotlivých pacientů značně liší. Na rozdíl od práce Kai-Wang To et al. [1] se zdá, že vrchol VL nastává dříve (první tři dny), zatímco prudký pokles VL je přibližně v den 6, od tohoto dne je VL u většiny pacientů nedetekovatelný. Pouze velmi málo pacientů vykazuje detekovatelnou virovou RNA po 10 dnech od začátku symptomů.

V jiné práci byly studovány výtěry z hltanu provedené u 67 pacientů (Pan et al; 2020). Dynamika VL podobná té, kterou uvádí Kai-Wang To et al. je pozorován s VL přibližně 4 až 5 log10 kopií/ml v den 0 nástupu příznaků, vrcholem v den 6/7 (8 log10 kopií/ml) a prudkým poklesem od 8. dne nástupu příznaků . Dočasný nástup virémie je pozorován s VL 4 log10 kopií/ml až do dne 15 od nástupu symptomů.

Konečně v práci publikované Wölfelem et al. [4] mnohem zrychlenější dynamika než ta v práci Kai-Wang To et al. a Pan a kol. (Wölfel et al; 2020) a vrchol se objevil mnohem dříve než 4. den od nástupu příznaků u devíti studovaných pacientů. Navíc u 8 pacientů VL prudce klesá a dosahuje hodnot pod kvantifikační limit (2 log10 kopií/ml) v den 10-11 po nástupu příznaků. Přestože po 10. dni dochází k přechodným relapsům VL, zůstává tato hodnota velmi blízko limitu kvantifikace studie.

Závěrem, pokud vezmeme v úvahu práce Kai-Wanga a Pana, očekává se větší poločas virové RNA v den 10 po nástupu příznaků. I když v dílech Zou a Wölfela nastává vrchol mnohem dříve než v prvních pěti dnech a virová negativita nastává po 10. až 11. dni po nástupu příznaků. Variabilita metod mezi mnoha pracemi je limitujícím faktorem při porovnávání výsledků. Proto se vzhledem k velikosti vzorku v Kai Wang et al (n=23) a Zou et al (n=67) doporučuje použít tyto práce jako referenční a zvážit práce Pana (n=17) a Wölfel (n=9) jako součást rozmanitosti chování. Je důležité definovat období, ve kterém má být léčba zahájena od nástupu příznaků, aby prudký pokles pozorovaný po vrcholu nebyl faktorem, který zkresluje potenciální antivirový účinek léku.

Vezmeme-li v úvahu tato pozadí spolu s předběžnou studií s ivermektinem, není možné definovat konkrétní, progresivní výsledek pro snížení VL, ale může být vyjádřen v procentech odchylky s ohledem na kontrolní populaci (bez terapie) při konec léčby. Tento procentuální rozdíl mezi léčenou populací a neošetřenou populací musí být větší než variace pozorovaná pro studijní den nebo období u pacientů zahrnutých do výše uvedených prací, protože takový procentuální rozdíl by kopíroval chování v naší kontrolní populaci.