Ivermektineffekt på SARS-CoV-2-replikering hos patienter med covid-19

Ivermektin (IVM) är ett semisyntetiskt antiparasitiskt medel som tillhör avermektingruppen, läkemedel isolerade från Streptomyces avermitilis. Ivermektin används i stor utsträckning för människor och djur, med miljontals doser som årligen administreras genom massdistributionsprogram som hålls av Världshälsoorganisationen (WHO - 2016). Sedan 1980 har Ivermectin inkluderats i Världshälsoorganisationens (WHO - 2019) lista över viktiga läkemedel.

Detta läkemedel administreras oralt och används vanligtvis för behandling av nematoder och ektoparasiter, vilket gör detta läkemedel till förstahandsläkemedlet för onchocerciasis, lymffilariasis, klåda och strongylos.

Hittills har SARS-CoV-2 viral belastningsdynamik inte fastställts tydligt. Det har dock dykt upp arbeten som tenderar till en preliminär karakterisering av viral load (VL) beteende. En av dem, den mest betydande, inkluderar arbetet utfört av Kai-Wang som visar VL-beteendet under de 30 dagarna före uppkomsten av covid-19-symtom (Kai-Wang To et al; 2020). I detta arbete har i genomsnitt 7,5 orofaryngeala prover av individer med svår (n=10) och måttlig (n=13) covid-19 bedömts. Tiden mellan uppkomsten av symtom och sjukhusvistelse varierade mellan 0 och 13 dagar, med ett medeltal på 4 dagar. VL median vid dag 0 hos alla patienter var 5,2 log10 kopior/ml, och inga signifikanta skillnader mellan grupper med svår och måttlig covid-19 inträffade. Den virala belastningstoppen som observerades under den första veckan från början av symtomen hade en median lika med 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) och 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 kopior/ml hos patienter med svår respektive måttlig covid-19. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan båda grupperna (p=0,52). Likaså har ingen skillnad mellan patienter med och utan komorbiditet observerats (n av patienterna lika med 12 respektive 11) per initial VL (p=0,49) och topp VL (p=0,29). Det har emellertid observerats att VL-toppen var direkt associerad med patientens ålder (R2=0,48 och p=0,02). I en kombinerad analys av alla patienter (n=23) har det observerats att VL växer under de första dagarna efter symtomdebut och att VL sjunker kraftigt under de 5-6 dagarna och når ett lägre medelvärde, men liknar det för dag 0. Allmänt VL-beteende från dag 9 till 30 visade en negativ lutning (VL-fall) lika med -0,15 (95 % konfidensintervall: -0,19 till -0,11) log10 per dag. Det måste betonas att på dag 20 från början av symtomen fortsätter VL-medelvärdet att vara kvantifierbart (4 log10 kopior/ml), och att 7/23 (30%) patienter visar virus-RNA-detektion efter en sådan dag.

I andra artiklar har VL för 17 patienter med en medianålder på 59 (intervall 26-76 år) studerats, som testade positivt för SARS-CoV-2 (Zou et al; 2020). Icke desto mindre utfördes VL-mätning med näspinne hos 16 patienter och kvantifiering utfördes relativt, uttryckt i Ct-värden (cykeltröskel), vilket är relaterat till VL-kopiorna som detekterades i den molekylära reaktionen: ju lägre Ct-värde, desto högre VL , och vice versa. Det som är värt att notera med sådant arbete är att VL-dynamiken varierar kraftigt från en patient till en annan. I motsats till arbetet av Kai-Wang To et al. [1], VL-toppen tycks inträffa tidigare (första tre dagarna), medan det kraftiga VL-fallet är ungefär på dag 6, från vilken dag VL inte kan detekteras hos de flesta patienter. Endast mycket få patienter visar påvisbart viralt RNA efter 10 dagar från symtomdebut.

I annat arbete har svalgpinnar utförda på 67 patienter studerats (Pan et al; 2020). VL-dynamik liknande den som rapporterats av Kai-Wang To et al. observeras, med en VL på cirka 4 till 5 log10 kopior/ml vid dag 0 av symtomdebut, en topp dag 6/7 (8 log10 kopior/ml) och ett kraftigt fall från dag 8 av symptomdebut . En tillfällig uppkomst av viremi observeras med en VL på 4 log10 kopior/ml upp till dag 15 från början av symtomen.

Slutligen, i arbetet publicerat av Wölfel et al. [4] mycket mer accelererad dynamik än i arbetet av Kai-Wang To et al. och Pan et al. (Wölfel et al; 2020) observeras, och toppen uppträdde mycket tidigare än dag 4 från början av symtomen hos de nio studerade patienterna. Dessutom, hos 8 patienter, faller VL kraftigt och når värden under kvantifieringsgränsen (2 log10 kopior/ml) dag 10-11 efter symtomdebut. Även om det finns övergående VL-återfall efter dag 10, förblir detta värde mycket nära studiens kvantifieringsgräns.

Sammanfattningsvis, om Kai-Wangs och Pans arbeten beaktas, förväntas en längre halveringstid för viralt RNA på dag 10 efter symtomdebut. Även om i Zou och Wölfels verk inträffar toppen mycket tidigare än de första fem dagarna och viral negativitet inträffar efter dag 10-11 efter symptomdebut. Metodvariation bland de många verken är en begränsande faktor när man jämför utfallen. Det är därför, på grund av urvalsstorleken i Kai Wang et al (n=23) och Zou et al (n=67), föreslås det att använda dessa verk som referens och att överväga verken av Pan (n=17) och Wölfel (n=9) som en del av beteendemångfald. Det är viktigt att definiera den period under vilken terapi ska initieras från början av symtomen så att det skarpa fallet som observeras efter topp inte är en faktor som påverkar den potentiella antivirala effekten av läkemedlet.

Med tanke på dessa bakgrunder tillsammans med den preliminära studien med ivermektin, är det inte möjligt att definiera ett specifikt, progressivt resultat för minskningen av VL, men det kan uttryckas i en variationsprocent med avseende på kontrollpopulationen (utan terapi) vid slutet av behandlingen. Denna procentuella skillnad mellan den behandlade populationen och den obehandlade populationen måste vara större än variationen som observerats för studiedagen eller -perioden hos patienterna som ingår i ovan nämnda arbeten, eftersom en sådan procentuell skillnad skulle replikera beteendet i vår kontrollpopulation.