Effet de l'ivermectine sur la réplication du SRAS-CoV-2 chez les patients atteints de COVID-19

L'ivermectine (IVM) est un agent antiparasitaire semi-synthétique appartenant au groupe des avermectines, médicaments isolés de Streptomyces avermitilis. L'ivermectine est largement utilisée pour les humains et les animaux, avec des millions de doses administrées chaque année par le biais de programmes de distribution massive de médicaments organisés par l'Organisation mondiale de la santé (OMS - 2016). Depuis 1980, l'ivermectine est inscrite sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (OMS - 2019).

Ce médicament est administré par voie orale et est généralement utilisé pour le traitement contre les nématodes et les ectoparasites, faisant de ce médicament le médicament de premier choix contre l'onchocercose, la filariose lymphatique, les démangeaisons et la strongylose.

Jusqu'à présent, la dynamique de la charge virale du SRAS-CoV-2 n'a pas été clairement déterminée. Cependant, des travaux tendant à une caractérisation préliminaire du comportement de la charge virale (CV) ont vu le jour. L'un d'eux, le plus substantiel, comprend le travail effectué par Kai-Wang montrant le comportement de la CV pendant les 30 jours précédant l'apparition des symptômes de la COVID-19 (Kai-Wang To et al ; 2020). Dans ce travail, une moyenne de 7,5 échantillons oropharyngés d'individus atteints de COVID-19 sévère (n = 10) et modéré (n = 13) ont été évalués. Le délai entre le début des symptômes et l'hospitalisation variait entre 0 et 13 jours, avec une moyenne de 4 jours. La médiane de la CV au jour 0 chez tous les patients était de 5,2 log10 copies/mL, et aucune différence significative entre les groupes COVID-19 sévères et modérés ne s'est produite. Le pic de charge virale observé durant la première semaine à partir du début des symptômes avait une médiane égale à 6,91 (Q1-Q3 : 4,27-7,40) et 5,29 (Q1-Q3 : 3,91-7,56) log10 copies/mL chez les patients COVID-19 sévères et modérés, respectivement. Il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes (p = 0,52). De même, aucune différence entre les patients avec et sans comorbidités n'a été observée (n de patients égal à 12 et 11, respectivement) selon la CV initiale (p = 0,49) et la CV maximale (p = 0,29). Cependant, il a été observé que le pic de VL était directement associé à l'âge du patient (R2=0,48 et p=0,02). Dans une analyse combinée de tous les patients (n = 23), il a été observé que la CV augmente dans les premiers jours suivant l'apparition des symptômes et que, dans les 5-6 jours, la CV chute fortement, atteignant une valeur moyenne inférieure, mais similaire à celui du jour 0. Le comportement général de la CV du jour 9 au jour 30 a montré une pente négative (chute de la CV) égale à -0,15 (intervalle de confiance à 95 % : -0,19 à -0,11) log10 par joura. Il convient de souligner qu'au jour 20 à compter de l'apparition des symptômes, la moyenne de la CV continue d'être quantifiable (4 log10 copies/mL) et que 7/23 (30 %) patients présentent une détection d'ARN viral après ce jour.

Dans un autre article, la CV de 17 patients avec une médiane d'âge de 59 ans (intervalle de 26 à 76 ans) a été étudiée, qui ont été testés positifs pour le SRAS-CoV-2 (Zou et al ; 2020). Néanmoins, la mesure de la CV par écouvillonnage nasal a été réalisée chez 16 patients et la quantification a été effectuée de manière relative, exprimée en valeurs de Ct (seuil du cycle), ce qui est lié aux copies de CV détectées dans la réaction moléculaire : plus la valeur de Ct est faible, plus la CV est élevée. , et vice versa. La caractéristique à noter de ces travaux est que la dynamique de la CV varie considérablement d'un patient à l'autre. Contrairement aux travaux de Kai-Wang To et al. [1], le pic de la CV semble survenir plus tôt (trois premiers jours), alors que la chute brutale de la CV se situe au jour 6 environ, jour à partir duquel la CV est indétectable chez la plupart des patients. Seuls très peu de patients présentent un ARN viral détectable 10 jours après le début des symptômes.

Dans d'autres travaux, des prélèvements pharyngés effectués chez 67 patients ont été étudiés (Pan et al; 2020). Dynamique CV similaire à celle rapportée par Kai-Wang To et al. est observée, avec une CV d'environ 4 à 5 log10 copies/mL au jour 0 du début des symptômes, un pic au jour 6/7 (8 log10 copies/mL) et une forte chute à partir du jour 8 du début des symptômes . Un début temporaire de virémie est observé avec une CV de 4 log10 copies/mL jusqu'au jour 15 à partir du début des symptômes.

Enfin, dans les travaux publiés par Wölfel et al. [4] dynamique beaucoup plus accélérée que celle des travaux de Kai-Wang To et al. et Pan et al. (Wölfel et al; 2020) est observé, et le pic apparaissant bien plus tôt que le jour 4 à partir du début des symptômes chez les neuf patients étudiés. De plus, chez 8 patients, la CV chute fortement pour atteindre des valeurs inférieures à la limite de quantification (2 log10 copies/mL) au jour 10-11 suivant l'apparition des symptômes. Bien qu'il y ait des rechutes transitoires de CV après le jour 10, cette valeur reste très proche de la limite de quantification de l'étude.

En conclusion, si l'on considère les travaux de Kai-Wang et Pan, une plus grande demi-vie de l'ARN viral est attendue au jour 10 suivant l'apparition des symptômes. Même si dans les travaux de Zou et Wölfel, le pic se produit beaucoup plus tôt que les cinq premiers jours et la négativité virale se produit après le jour 10-11 suivant l'apparition des symptômes. La variabilité des méthodes parmi les nombreux travaux est un facteur limitant lors de la comparaison des résultats. C'est pourquoi, en raison de la taille de l'échantillon de Kai Wang et al (n = 23) et Zou et al (n = 67), il est suggéré d'utiliser ces travaux comme référence et de considérer les travaux de Pan (n = 17) et Wölfel (n = 9) dans le cadre de la diversité des comportements. Il est important de définir la période pendant laquelle la thérapie doit être initiée dès le début des symptômes afin que la chute brutale observée après le pic ne soit pas un facteur qui biaise l'effet antiviral potentiel du médicament.

Compte tenu de ces antécédents ainsi que de l'étude préliminaire avec l'ivermectine, il n'est pas possible de définir un résultat spécifique et progressif pour la réduction de la CV, mais il peut être exprimé en pourcentage de variation par rapport à la population témoin (sans traitement) à la fin de traitement. Cette différence de pourcentage entre la population traitée et la population non traitée doit être supérieure à la variation observée pour le jour ou la période d'étude chez les patients inclus dans les travaux mentionnés ci-dessus, car une telle différence de pourcentage répliquerait le comportement de notre population témoin.