Wpływ iwermektyny na replikację SARS-CoV-2 u pacjentów z COVID-19

Iwermektyna (IVM) to półsyntetyczny środek przeciwpasożytniczy należący do grupy awermektyn, leków wyizolowanych ze Streptomyces avermitilis. Iwermektyna jest szeroko stosowana u ludzi i zwierząt, a miliony dawek podaje się rocznie w ramach programów masowej dystrybucji leków prowadzonych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO – 2016). Od 1980 roku Iwermektyna znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – 2019).

Lek ten jest podawany doustnie i jest zwykle stosowany w leczeniu nicieni i ektopasożytów, co czyni go lekiem pierwszego wyboru w leczeniu onchocerkozy, filariozy limfatycznej, świądu i węgornicy.

Do tej pory dynamika miana wirusa SARS-CoV-2 nie została jednoznacznie określona. Pojawiły się jednak prace mające na celu wstępną charakterystykę zachowania się wiremii (VL). Jedna z nich, najbardziej merytoryczna, obejmuje pracę wykonaną przez Kai-Wanga pokazującą zachowanie VL w ciągu 30 dni przed wystąpieniem objawów COVID-19 (Kai-Wang To i in.; 2020). W tej pracy oceniono średnio 7,5 próbek jamy ustnej i gardła osób z ciężkim (n=10) i umiarkowanym (n=13) COVID-19. Czas od wystąpienia objawów do hospitalizacji wynosił od 0 do 13 dni, średnio 4 dni. Mediana VL w dniu 0 u wszystkich pacjentów wynosiła 5,2 log10 kopii/ml i nie wystąpiły istotne różnice między grupami z ciężkim i umiarkowanym przebiegiem COVID-19. Pik wiremii obserwowany w pierwszym tygodniu od wystąpienia objawów miał medianę równą 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) i 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 kopii/ml odpowiednio u pacjentów z ciężkim i umiarkowanym przebiegiem COVID-19. Nie było istotnej różnicy między obiema grupami (p=0,52). Podobnie nie zaobserwowano różnic między pacjentami z chorobami współistniejącymi i bez (n pacjentów równych odpowiednio 12 i 11) w odniesieniu do początkowej VL (p=0,49) i szczytowej VL (p=0,29). Zaobserwowano jednak, że pik VL był bezpośrednio związany z wiekiem pacjenta (R2=0,48 i p=0,02). W połączonej analizie wszystkich pacjentów (n=23) zaobserwowano, że VL rośnie w pierwszych dniach po wystąpieniu objawów i że w ciągu 5-6 dni VL gwałtownie spada, osiągając niższą średnią wartość, ale podobne do tego z dnia 0. Ogólne zachowanie VL od dnia 9 do 30 wykazało ujemne nachylenie (spadek VL) równe -0,15 (95% przedział ufności: -0,19 do -0,11) log10 na dzieńa. Należy podkreślić, że do 20. dnia od wystąpienia objawów średnia VL nadal jest kwantyfikowalna (4 log10 kopii/ml), a u 7/23 (30%) pacjentów po tym dniu wykrywa się wirusowe RNA.

W innym artykule zbadano VL 17 pacjentów z medianą wieku 59 lat (zakres 26-76 lat), u których uzyskano pozytywny wynik testu na obecność SARS-CoV-2 (Zou i in.; 2020). Niemniej jednak pomiar VL za pomocą wymazu z nosa wykonano u 16 pacjentów, a oznaczenie ilościowe przeprowadzono względnie, wyrażone wartościami Ct (próg cyklu), co jest związane z kopiami VL wykrytymi w reakcji molekularnej: im niższa wartość Ct, tym większa VL , i wzajemnie. Cechą wartą odnotowania w takiej pracy jest to, że dynamika VL różni się znacznie w zależności od pacjenta. W przeciwieństwie do pracy Kai-Wang To et al. [1] szczyt VL wydaje się występować wcześniej (pierwsze trzy dni), podczas gdy gwałtowny spadek VL występuje w przybliżeniu w dniu 6, od którego to dnia VL jest niewykrywalny u większości pacjentów. Tylko nieliczni pacjenci wykazują wykrywalne wirusowe RNA po 10 dniach od wystąpienia objawów.

W innej pracy zbadano wymazy z gardła wykonane u 67 pacjentów (Pan i in.; 2020). Dynamika VL podobna do tej opisanej przez Kai-Wang To i in. obserwuje się VL około 4 do 5 log10 kopii/ml w dniu 0 wystąpienia objawów, szczyt w dniu 6/7 (8 log10 kopii/ml) i gwałtowny spadek od 8 dnia wystąpienia objawów . Tymczasowy początek wiremii obserwuje się przy VL wynoszącej 4 log10 kopii/ml do 15 dnia od wystąpienia objawów.

Wreszcie w pracy opublikowanej przez Wölfel et al. [4] dużo bardziej przyspieszona dynamika niż w pracy Kai-Wang To et al. oraz Pan i in. (Wölfel i in.; 2020), a u dziewięciu badanych pacjentów szczyt pojawia się znacznie wcześniej niż 4 dzień od wystąpienia objawów. Ponadto u 8 pacjentów VL gwałtownie spada, osiągając wartości poniżej granicy oznaczalności (2 log10 kopii/ml) w dniach 10-11 po wystąpieniu objawów. Chociaż występują przejściowe nawroty VL po 10 dniu, wartość ta pozostaje bardzo blisko granicy kwantyfikacji badania.

Podsumowując, jeśli wziąć pod uwagę prace Kai-Wanga i Pana, oczekuje się dłuższego okresu półtrwania wirusowego RNA w 10 dniu po wystąpieniu objawów. Chociaż w pracach Zou i Wölfel szczyt występuje znacznie wcześniej niż w ciągu pierwszych pięciu dni, a negatywność wirusowa występuje po 10-11 dniu od wystąpienia objawów. Zmienność metod wśród wielu prac jest czynnikiem ograniczającym przy porównywaniu wyników. Dlatego też, ze względu na wielkość próby w Kai Wang i in. (n=23) oraz Zou i in. i Wölfel (n=9) jako część różnorodności zachowań. Ważne jest, aby określić okres, w którym należy rozpocząć terapię od początku objawów, aby gwałtowny spadek obserwowany po szczycie nie był czynnikiem wpływającym na potencjalne działanie przeciwwirusowe leku.

Biorąc pod uwagę te tła wraz ze wstępnym badaniem z iwermektyną, nie jest możliwe zdefiniowanie konkretnego, progresywnego wyniku redukcji VL, ale można go wyrazić jako zmienność procentową w stosunku do populacji kontrolnej (bez terapii) na poziomie koniec leczenia. Ta różnica procentowa między populacją leczoną a populacją nieleczoną musi być większa niż zmienność obserwowana dla dnia lub okresu badania u pacjentów włączonych do wyżej wymienionych prac, ponieważ taka różnica procentowa powtórzyłaby zachowanie w naszej populacji kontrolnej.