Ivermectin-Effekt auf die SARS-CoV-2-Replikation bei Patienten mit COVID-19

Ivermectin (IVM) ist ein halbsynthetisches Antiparasitikum, das zur Gruppe der Avermectine gehört, Arzneimittel, die aus Streptomyces avermitilis isoliert wurden. Ivermectin wird in großem Umfang für Menschen und Tiere verwendet, wobei Millionen von Dosen jährlich durch Massenvertriebsprogramme der Weltgesundheitsorganisation (WHO – 2016) verabreicht werden. Seit 1980 ist Ivermectin in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation (WHO - 2019) aufgeführt.

Dieses Medikament wird oral verabreicht und wird normalerweise zur Behandlung von Nematoden und Ektoparasiten eingesetzt, was dieses Medikament zum Medikament der ersten Wahl bei Onchozerkose, Lymphfilariose, Juckreiz und Strongylose macht.

Bisher wurde die Viruslastdynamik von SARS-CoV-2 nicht eindeutig bestimmt. Es sind jedoch Arbeiten entstanden, die zu einer vorläufigen Charakterisierung des Verhaltens der Viruslast (VL) tendieren. Einer von ihnen, der wesentlichste, umfasst die von Kai-Wang geleistete Arbeit, die das VL-Verhalten in den 30 Tagen vor dem Einsetzen der COVID-19-Symptome zeigt (Kai-Wang To et al; 2020). In dieser Arbeit wurden durchschnittlich 7,5 oropharyngeale Proben von Personen mit schwerem (n=10) und mittelschwerem (n=13) COVID-19 untersucht. Die Zeit zwischen dem Auftreten der Symptome und dem Krankenhausaufenthalt lag zwischen 0 und 13 Tagen, mit einem Mittelwert von 4 Tagen. Der Median der VL am Tag 0 betrug bei allen Patienten 5,2 log10 Kopien/ml, und es traten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen mit schwerem und mittelschwerem COVID-19 auf. Der in der ersten Woche nach Beginn der Symptome beobachtete Viruslast-Peak hatte einen Medianwert von 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) und 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 Kopien/ml bei schweren bzw. mittelschweren COVID-19-Patienten. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen (p = 0,52). Ebenso wurde kein Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Komorbiditäten beobachtet (n der Patienten gleich 12 bzw. 11) in Bezug auf die anfängliche VL (p = 0,49) und die maximale VL (p = 0,29). Es wurde jedoch beobachtet, dass der VL-Peak direkt mit dem Alter des Patienten assoziiert war (R2 = 0,48 und p = 0,02). In einer kombinierten Analyse aller Patienten (n=23) wurde beobachtet, dass die VL in den ersten Tagen nach Symptombeginn anwächst und in den 5-6 Tagen stark abfällt und einen niedrigeren Mittelwert erreicht, jedoch ähnlich wie am Tag 0. Das allgemeine VL-Verhalten von Tag 9 bis 30 zeigte eine negative Steigung (VL-Abfall) von -0,15 (95 % Konfidenzintervall: -0,19 bis -0,11) log10 pro Taga. Es muss betont werden, dass bis zum 20. Tag nach Beginn der Symptome der VL-Mittelwert weiterhin quantifizierbar ist (4 log10 Kopien/ml) und dass 7/23 (30 %) der Patienten nach diesem Tag einen Virus-RNA-Nachweis zeigen.

In einer anderen Veröffentlichung wurde die VL von 17 Patienten mit einem Altersmedian von 59 (Bereich 26–76 Jahre) untersucht, die positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden (Zou et al; 2020). Dennoch wurde bei 16 Patienten eine VL-Messung per Nasenabstrich durchgeführt und die Quantifizierung relativ durchgeführt, ausgedrückt in Ct-Werten (Zyklusschwelle), die mit den in der molekularen Reaktion nachgewiesenen VL-Kopien in Beziehung gesetzt werden: Je niedriger der Ct-Wert, desto größer die VL , und umgekehrt. Das erwähnenswerte Merkmal dieser Arbeit ist, dass die VL-Dynamik von einem Patienten zum anderen stark variiert. Im Gegensatz zur Arbeit von Kai-Wang To et al. [1] scheint der VL-Peak früher aufzutreten (erste drei Tage), während der scharfe VL-Abfall ungefähr am Tag 6 auftritt, ab diesem Tag ist der VL bei den meisten Patienten nicht mehr nachweisbar. Nur sehr wenige Patienten zeigen zehn Tage nach Beginn der Symptome nachweisbare virale RNA.

In anderen Arbeiten wurden Rachenabstriche bei 67 Patienten untersucht (Pan et al; 2020). VL-Dynamik ähnlich der von Kai-Wang To et al. mit einer VL von etwa 4 bis 5 log10 Kopien/ml am Tag 0 des Einsetzens der Symptome, einem Höhepunkt am Tag 6/7 (8 log10 Kopien/ml) und einem starken Abfall ab Tag 8 des Einsetzens der Symptome . Ein vorübergehendes Einsetzen einer Virämie wird mit einer VL von 4 log10 Kopien/ml bis zum 15. Tag nach Beginn der Symptome beobachtet.

Schließlich wird in der von Wölfel et al. [4] viel stärker beschleunigte Dynamik als in der Arbeit von Kai-Wang To et al. und Pan et al. (Wölfel et al; 2020) beobachtet wird, und der Höhepunkt bei den neun untersuchten Patienten viel früher als am Tag 4 nach Beginn der Symptome auftritt. Zusätzlich fällt die VL bei 8 Patienten am 10.–11. Tag nach dem Einsetzen der Symptome stark ab und erreicht Werte unterhalb der Quantifizierungsgrenze (2 log10 Kopien/ml). Obwohl es nach Tag 10 zu vorübergehenden VL-Schüben kommt, bleibt dieser Wert sehr nahe an der Quantifizierungsgrenze der Studie.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unter Berücksichtigung der Arbeiten von Kai-Wang und Pan eine größere virale RNA-Halbwertszeit am 10. Tag nach dem Einsetzen der Symptome zu erwarten ist. Obwohl in den Arbeiten von Zou und Wölfel der Höhepunkt viel früher als in den ersten fünf Tagen auftritt und die virale Negativität nach dem 10. bis 11. Tag nach dem Einsetzen der Symptome auftritt. Die Methodenvariabilität zwischen den vielen Arbeiten ist ein limitierender Faktor beim Vergleich der Ergebnisse. Aus diesem Grund wird aufgrund der Stichprobengröße bei Kai Wang et al. (n=23) und Zou et al. (n=67) empfohlen, diese Arbeiten als Referenz zu verwenden und die Arbeiten von Pan (n=17) zu berücksichtigen. und Wölfel (n=9) als Teil der Verhaltensdiversität. Es ist wichtig, den Zeitraum zu definieren, in dem die Therapie ab dem Einsetzen der Symptome eingeleitet werden soll, damit der starke Abfall, der nach dem Peak beobachtet wird, kein Faktor ist, der die potenzielle antivirale Wirkung des Arzneimittels beeinflusst.

Unter Berücksichtigung dieser Hintergründe zusammen mit der Vorstudie mit Ivermectin ist es nicht möglich, ein spezifisches, progressives Ergebnis für die Verringerung der VL zu definieren, aber es kann in einer prozentualen Variation in Bezug auf die Kontrollpopulation (ohne Therapie) ausgedrückt werden Ende der Behandlung. Dieser prozentuale Unterschied zwischen der behandelten Population und der unbehandelten Population muss größer sein als die für den Studientag oder -zeitraum beobachtete Variation bei den Patienten, die in den oben genannten Arbeiten enthalten sind, da ein solcher prozentualer Unterschied das Verhalten in unserer Kontrollpopulation replizieren würde.