Efeito da ivermectina na replicação do SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19

A ivermectina (IVM) é um antiparasitário semissintético pertencente ao grupo das avermectinas, drogas isoladas do Streptomyces avermitilis. A ivermectina é amplamente utilizada para humanos e animais, com milhões de doses administradas anualmente por meio de programas de distribuição em massa de medicamentos realizados pela Organização Mundial da Saúde (OMS - 2016). Desde 1980, a Ivermectina está incluída na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde (OMS - 2019).

Este medicamento é administrado por via oral e é geralmente utilizado para o tratamento contra nematoides e ectoparasitas, tornando-o o medicamento de primeira escolha para oncocercose, filariose linfática, coceira e estrongilose.

Até agora, a dinâmica da carga viral do SARS-CoV-2 não foi claramente determinada. No entanto, têm surgido trabalhos tendentes a uma caracterização preliminar do comportamento da carga viral (CV). Um deles, o mais substancial, inclui o trabalho de Kai-Wang mostrando o comportamento da LV durante os 30 dias anteriores ao início dos sintomas da COVID-19 (Kai-Wang To et al; 2020). Neste trabalho, foram avaliadas uma média de 7,5 amostras orofaríngeas de indivíduos com COVID-19 grave (n=10) e moderado (n=13). O tempo entre o início dos sintomas e a internação variou de 0 a 13 dias, com média de 4 dias. A mediana de VL no dia 0 em todos os pacientes foi de 5,2 log10 cópias/mL, e não houve diferenças significativas entre os grupos de COVID-19 grave e moderado. O pico de carga viral observado na primeira semana após o início dos sintomas teve mediana igual a 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) e 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 cópias/mL em pacientes com COVID-19 grave e moderado, respectivamente. Não houve diferença significativa entre os dois grupos (p=0,52). Da mesma forma, não foi observada diferença entre pacientes com e sem comorbidades (n de pacientes igual a 12 e 11, respectivamente) quanto ao CV inicial (p=0,49) e pico do CV (p=0,29). No entanto, observou-se que o pico de VL esteve diretamente associado à idade do paciente (R2=0,48 ep=0,02). Em uma análise conjunta de todos os pacientes (n=23), observou-se que o CV cresce nos primeiros dias após o início dos sintomas e que, nos 5-6 dias, o CV cai acentuadamente, atingindo um valor médio menor, ainda semelhante ao do dia 0. O comportamento geral do VL do dia 9 ao 30 mostrou uma inclinação negativa (queda do VL) igual a -0,15 (intervalo de confiança de 95%: -0,19 a -0,11) log10 por dia. Deve-se enfatizar que até o dia 20 do início dos sintomas, a média de CV continua sendo quantificável (4 log10 cópias/mL) e que 7/23 (30%) pacientes apresentam detecção de RNA viral após esse dia.

Em outro artigo, foi estudada a CV de 17 pacientes com idade média de 59 anos (variação de 26 a 76 anos), que testaram positivo para SARS-CoV-2 (Zou et al; 2020). No entanto, a medida de VL por swab nasal foi realizada em 16 pacientes e a quantificação foi realizada de forma relativa, expressa em valores de Ct (limiar de ciclo), que está relacionado com as cópias de VL detectadas na reação molecular: quanto menor o valor de Ct, maior o VL , e vice versa. A característica digna de nota de tal trabalho é que a dinâmica VL varia amplamente de um paciente para outro. Ao contrário do trabalho de Kai-Wang To et al. [1], o pico de VL parece ocorrer mais cedo (três primeiros dias), enquanto a queda acentuada de VL ocorre aproximadamente no dia 6, a partir do qual o VL é indetectável na maioria dos pacientes. Apenas muito poucos pacientes apresentam RNA viral detectável após 10 dias do início dos sintomas.

Em outro trabalho, foram estudados swabs faríngeos realizados em 67 pacientes (Pan et al; 2020). Dinâmica VL semelhante à relatada por Kai-Wang To et al. é observada, com um VL de aproximadamente 4 a 5 log10 cópias/mL no dia 0 do início dos sintomas, um pico no dia 6/7 (8 log10 cópias/mL) e uma queda acentuada a partir do dia 8 do início dos sintomas . Um início temporário de viremia é observado com um VL de 4 log10 cópias/mL até o dia 15 do início dos sintomas.

Por fim, no trabalho publicado por Wölfel et al. [4] dinâmica muito mais acelerada do que no trabalho de Kai-Wang To et al. e Pan et ai. (Wölfel et al; 2020) e o pico aparecendo muito antes do dia 4 do início dos sintomas nos nove pacientes estudados. Além disso, em 8 pacientes, o VL cai acentuadamente atingindo valores abaixo do limite de quantificação (2 log10 cópias/mL) no dia 10-11 após o início dos sintomas. Embora haja recidivas transitórias de LV após o dia 10, esse valor permanece muito próximo do limite de quantificação do estudo.

Em conclusão, se forem considerados os trabalhos de Kai-Wang e Pan, espera-se maior meia-vida do RNA viral no 10º dia após o início dos sintomas. Embora nos trabalhos de Zou e Wölfel o pico ocorra muito antes dos primeiros cinco dias e a negatividade viral ocorra após o dia 10-11 após o início dos sintomas. A variabilidade do método entre os vários trabalhos é um fator limitante na comparação dos resultados. É por isso que, devido ao tamanho da amostra em Kai Wang et al (n=23) e Zou et al (n=67), sugere-se usar esses trabalhos como referência e considerar os trabalhos de Pan (n=17) e Wölfel (n=9) como parte da diversidade comportamental. É importante definir o período em que a terapia deve ser iniciada desde o início dos sintomas, para que a queda acentuada observada pós-pico não seja um fator que enviese o potencial efeito antiviral da droga.

Considerando esses antecedentes juntamente com o estudo preliminar com ivermectina, não é possível definir um desfecho específico e progressivo para a redução da CV, mas pode ser expresso em um percentual de variação em relação à população controle (sem terapia) no fim do tratamento. Essa diferença percentual entre a população tratada e a população não tratada deve ser maior que a variação observada para o dia ou período do estudo nos pacientes incluídos nos trabalhos acima citados, pois tal diferença percentual replicaria o comportamento em nossa população controle.