Ivermectine-effect op SARS-CoV-2-replicatie bij patiënten met COVID-19

Ivermectine (IVM) is een semi-synthetisch antiparasitair middel dat behoort tot de avermectinegroep, geneesmiddelen geïsoleerd uit Streptomyces avermitilis. Ivermectine wordt veel gebruikt voor mensen en dieren, met miljoenen doses die jaarlijks worden toegediend via programma's voor massale distributie van geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO - 2016). Ivermectine is sinds 1980 opgenomen in de Essential Medicines List van de World Health Organization (WHO - 2019).

Dit medicijn wordt oraal toegediend en wordt meestal gebruikt voor de behandeling tegen nematoden en ectoparasieten, waardoor dit medicijn het eerste keus medicijn is voor onchocerciasis, lymfefilariasis, jeuk en strongylosis.

Tot nu toe is de dynamiek van de virale belasting van SARS-CoV-2 niet duidelijk bepaald. Er zijn echter werken verschenen die neigen naar een voorlopige karakterisering van het gedrag van de virale lading (VL). Een daarvan, de meest substantiële, omvat het werk van Kai-Wang dat het VL-gedrag laat zien gedurende de 30 dagen vóór het begin van COVID-19-symptomen (Kai-Wang To et al; 2020). In dit werk zijn gemiddeld 7,5 orofaryngeale monsters van personen met ernstige (n=10) en matige (n=13) COVID-19 beoordeeld. De tijd tussen het begin van de symptomen en de ziekenhuisopname varieerde van 0 tot 13 dagen, met een gemiddelde van 4 dagen. VL-mediaan op dag 0 bij alle patiënten was 5,2 log10 kopieën/ml, en er deden zich geen significante verschillen voor tussen ernstige en matige COVID-19-groepen. De piek van de virale belasting die tijdens de eerste week vanaf het begin van de symptomen werd waargenomen, had een mediaan gelijk aan 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) en 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 kopieën/ml bij respectievelijk ernstige en matige COVID-19-patiënten. Er was geen significant verschil tussen beide groepen (p=0,52). Evenzo is er geen verschil waargenomen tussen patiënten met en zonder comorbiditeit (n patiënten gelijk aan respectievelijk 12 en 11) wat betreft initiële VL (p=0,49) en piek-VL (p=0,29). Er is echter waargenomen dat de VL-piek direct verband hield met de leeftijd van de patiënt (R2=0,48 en p=0,02). In een gecombineerde analyse van alle patiënten (n=23) is waargenomen dat de VL in de eerste dagen na het begin van de symptomen toeneemt en dat de VL in de 5-6 dagen scherp daalt en een lagere gemiddelde waarde bereikt, maar vergelijkbaar met dat van dag 0. Algemeen VL-gedrag van dag 9 tot 30 vertoonde een negatieve helling (VL-daling) gelijk aan -0,15 (95% betrouwbaarheidsinterval: -0,19 tot -0,11) log10 per dag. Benadrukt moet worden dat op dag 20 vanaf het begin van de symptomen het VL-gemiddelde kwantificeerbaar blijft (4 log10 kopieën/ml), en dat 7/23 (30%) patiënten na die dag viraal RNA-detectie vertonen.

In een ander artikel is de VL bestudeerd van 17 patiënten met een leeftijdsmediaan van 59 (bereik 26-76 jaar) die positief testten op SARS-CoV-2 (Zou et al; 2020). Desalniettemin werd bij 16 patiënten VL-meting uitgevoerd door middel van een neusuitstrijkje en werd de kwantificering relatief uitgevoerd, uitgedrukt in Ct-waarden (cyclusdrempel), die gerelateerd is aan de VL-kopieën gedetecteerd in de moleculaire reactie: hoe lager de Ct-waarde, hoe groter de VL , en vice versa. Het vermeldenswaardige kenmerk van dergelijk werk is dat de VL-dynamiek sterk varieert van patiënt tot patiënt. In tegenstelling tot het werk van Kai-Wang To et al. [1] lijkt de VL-piek eerder op te treden (eerste drie dagen), terwijl de scherpe VL-daling ongeveer op dag 6 plaatsvindt, vanaf welke dag de VL bij de meeste patiënten niet meer detecteerbaar is. Slechts zeer weinig patiënten vertonen na 10 dagen vanaf het begin van de symptomen detecteerbaar viraal RNA.

In ander werk zijn keeluitstrijkjes bestudeerd die bij 67 patiënten zijn uitgevoerd (Pan et al; 2020). VL-dynamiek vergelijkbaar met die gerapporteerd door Kai-Wang To et al. wordt waargenomen, met een VL van ongeveer 4 tot 5 log10 kopieën/ml op dag 0 van het begin van de symptomen, een piek op dag 6/7 (8 log10 kopieën/ml) en een scherpe daling vanaf dag 8 van het begin van de symptomen . Een tijdelijk begin van viremie wordt waargenomen met een VL van 4 log10 kopieën/ml tot dag 15 vanaf het begin van de symptomen.

Tot slot, in het werk gepubliceerd door Wölfel et al. [4] veel meer versnelde dynamiek dan die in het werk van Kai-Wang To et al. en Pan et al. (Wölfel et al; 2020) wordt waargenomen en de piek verschijnt veel eerder dan dag 4 vanaf het begin van de symptomen bij de negen bestudeerde patiënten. Bovendien daalt de VL bij 8 patiënten scherp en bereikt waarden onder de kwantificeringslimiet (2 log10 kopieën/ml) op dag 10-11 na het begin van de symptomen. Hoewel er voorbijgaande VL-recidieven zijn na dag 10, blijft deze waarde zeer dicht bij de kwantificeringslimiet van het onderzoek.

Concluderend, als de werken van Kai-Wang en Pan worden overwogen, wordt een grotere halfwaardetijd van viraal RNA verwacht op dag 10 na het begin van de symptomen. Hoewel in de werken van Zou en Wölfel de piek veel eerder optreedt dan de eerste vijf dagen en virale negativiteit optreedt na dag 10-11 na het begin van de symptomen. Methodevariabiliteit tussen de vele werken is een beperkende factor bij het vergelijken van de uitkomsten. Daarom wordt, vanwege de steekproefomvang in Kai Wang et al (n=23) en Zou et al (n=67), voorgesteld om deze werken als referentie te gebruiken en de werken van Pan (n=17) te overwegen. en Wölfel (n=9) als onderdeel van gedragsdiversiteit. Het is belangrijk om de periode te definiëren waarin de therapie moet worden gestart vanaf het begin van de symptomen, zodat de scherpe daling die wordt waargenomen na de piek geen factor is die het potentiële antivirale effect van het geneesmiddel beïnvloedt.

Gezien deze achtergronden samen met de voorstudie met ivermectine, is het niet mogelijk om een ​​specifiek, progressief resultaat voor de reductie van de VL te definiëren, maar het kan worden uitgedrukt in een variatiepercentage ten opzichte van de controlepopulatie (zonder therapie) bij de einde van de behandeling. Dit procentuele verschil tussen de behandelde populatie en de onbehandelde populatie moet groter zijn dan de variatie die wordt waargenomen voor de studiedag of -periode bij de patiënten die in de bovengenoemde werken zijn opgenomen, aangezien een dergelijk procentueel verschil het gedrag in onze controlepopulatie zou repliceren.