Ivermectin-effekt på SARS-CoV-2-replikasjon hos pasienter med COVID-19

Ivermectin (IVM) er et semisyntetisk antiparasittisk middel som tilhører avermectingruppen, legemidler isolert fra Streptomyces avermitilis. Ivermectin er mye brukt til mennesker og dyr, med millioner av doser årlig administrert gjennom massedistribusjonsprogrammer holdt av Verdens helseorganisasjon (WHO - 2016). Siden 1980 har Ivermectin vært inkludert på listen over essensielle medisiner til Verdens helseorganisasjon (WHO - 2019).

Dette legemidlet administreres oralt og brukes vanligvis til behandling mot nematoder og ektoparasitter, noe som gjør dette legemidlet til førstevalgsmedisinen for onchocerciasis, lymfefilariasis, kløe og strongylose.

Inntil nå har SARS-CoV-2 viral belastningsdynamikk ikke blitt klart bestemt. Imidlertid har det dukket opp arbeider som har en tendens til en foreløpig karakterisering av viral load (VL) atferd. En av dem, den mest omfattende, inkluderer arbeidet utført av Kai-Wang som viser VL-atferden i løpet av de 30 dagene før utbruddet av COVID-19-symptomer (Kai-Wang To et al; 2020). I dette arbeidet er gjennomsnittlig 7,5 orofaryngeale prøver av individer med alvorlig (n=10) og moderat (n=13) COVID-19 vurdert. Tiden mellom symptomdebut og sykehusinnleggelse varierte mellom 0 og 13 dager, med et gjennomsnitt på 4 dager. VL median på dag 0 hos alle pasienter var 5,2 log10 kopier/ml, og ingen signifikante forskjeller mellom alvorlige og moderate COVID-19 grupper forekom. Viral load-toppen observert i løpet av den første uken fra symptomdebut hadde en median lik 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) og 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 kopier/ml hos henholdsvis alvorlige og moderate COVID-19-pasienter. Det var ingen signifikant forskjell mellom begge gruppene (p=0,52). Likeledes er det ikke observert noen forskjell mellom pasienter med og uten komorbiditeter (n av pasienter lik henholdsvis 12 og 11) per initial VL (p=0,49) og topp VL (p=0,29). Det er imidlertid observert at VL-toppen var direkte assosiert med pasientens alder (R2=0,48 og p=0,02). I en kombinert analyse av alle pasienter (n=23) har det blitt observert at VL vokser de første dagene etter symptomdebut, og at VL faller kraftig i løpet av 5-6 dager og når en lavere middelverdi, likevel lik den på dag 0. Generell VL-atferd fra dag 9 til 30 viste en negativ helning (VL-fall) lik -0,15 (95 % konfidensintervall: -0,19 til -0,11) log10 per dag. Det må understrekes at på dag 20 fra symptomdebut, fortsetter VL-middelet å være kvantifiserbart (4 log10 kopier/mL), og at 7/23 (30%) pasienter viser viral RNA-deteksjon etter slik dag.

I andre artikler er VL for 17 pasienter med en aldersmedian på 59 (område 26-76 år) studert, som testet positivt for SARS-CoV-2 (Zou et al; 2020). Ikke desto mindre ble VL-måling med nasal vattpinne utført hos 16 pasienter og kvantifisering ble utført relativt, uttrykt i Ct-verdier (syklusterskel), som er relatert til VL-kopiene som ble oppdaget i den molekylære reaksjonen: jo lavere Ct-verdi, jo større VL , og vice versa. Det som er verdt å merke seg ved slikt arbeid er at VL-dynamikken varierer mye fra en pasient til en annen. I motsetning til arbeidet til Kai-Wang To et al. [1], VL-toppen ser ut til å inntreffe tidligere (de første tre dagene), mens det kraftige VL-fallet er på dag 6 omtrent, fra hvilken dag VL er uoppdagelig hos de fleste pasienter. Bare svært få pasienter viser påvisbart viralt RNA etter 10 dager fra symptomdebut.

I annet arbeid er svelgprøver utført hos 67 pasienter studert (Pan et al; 2020). VL-dynamikk lik den rapportert av Kai-Wang To et al. er observert, med en VL på ca. 4 til 5 log10 kopier/ml på dag 0 av symptomdebut, en topp på dag 6/7 (8 log10 kopier/ml) og et kraftig fall fra dag 8 av symptomdebut . En midlertidig begynnelse av viremi observeres med en VL på 4 log10 kopier/ml opp til dag 15 fra symptomdebut.

Til slutt, i arbeidet publisert av Wölfel et al. [4] mye mer akselerert dynamikk enn i arbeidet til Kai-Wang To et al. og Pan et al. (Wölfel et al; 2020) er observert, og toppen dukket opp mye tidligere enn dag 4 fra symptomdebut hos de ni studerte pasientene. I tillegg, hos 8 pasienter, faller VL kraftig og når verdier under kvantifiseringsgrensen (2 log10 kopier/ml) på dag 10-11 etter symptomdebut. Selv om det er forbigående VL-tilbakefall etter dag 10, forblir denne verdien svært nær studiens kvantifiseringsgrense.

Som konklusjon, hvis arbeidene til Kai-Wang og Pan vurderes, forventes en lengre viral RNA-halveringstid på dag 10 etter symptomdebut. Selv om i verkene til Zou og Wölfel inntreffer toppen mye tidligere enn de første fem dagene og viral negativitet oppstår etter dag 10-11 etter symptomdebut. Metodevariasjon blant de mange arbeidene er en begrensende faktor når man sammenligner resultatene. Det er derfor, på grunn av prøvestørrelsen i Kai Wang et al (n=23) og Zou et al (n=67), foreslås det å bruke disse verkene som referanse og å vurdere verkene til Pan (n=17) og Wölfel (n=9) som en del av atferdsmangfold. Det er viktig å definere i hvilken periode behandlingen skal startes fra symptomdebut, slik at det skarpe fallet som observeres etter toppnivået ikke er en faktor som påvirker den potensielle antivirale effekten av legemidlet.

Tatt i betraktning disse bakgrunnene sammen med den foreløpige studien med ivermektin, er det ikke mulig å definere et spesifikt, progressivt utfall for reduksjon av VL, men det kan uttrykkes i en variasjonsprosent med hensyn til kontrollpopulasjonen (uten terapi) ved slutten av behandlingen. Denne prosentvise forskjellen mellom den behandlede populasjonen og den ubehandlede populasjonen må være større enn variasjonen observert for studiedagen eller perioden hos pasientene inkludert i de ovennevnte arbeidene, siden en slik prosentvis forskjell vil gjenskape atferden i vår kontrollpopulasjon.