Ivermectin-effekt på SARS-CoV-2-replikation hos patienter med COVID-19

Ivermectin (IVM) er et semisyntetisk antiparasitisk middel, der tilhører avermectingruppen, lægemidler isoleret fra Streptomyces avermitilis. Ivermectin er meget udbredt til mennesker og dyr, med millioner af doser årligt administreret gennem massedistribueringsprogrammer, der afholdes af Verdenssundhedsorganisationen (WHO - 2016). Siden 1980 har Ivermectin været optaget på Verdenssundhedsorganisationens (WHO - 2019) liste over essentielle lægemidler.

Denne medicin indgives oralt og bruges normalt til behandling mod nematoder og ektoparasitter, hvilket gør dette lægemiddel til det førstevalgsmedicin mod onchocerciasis, lymfefilariasis, kløe og strongylose.

Indtil nu er SARS-CoV-2 viral belastningsdynamik ikke blevet klart bestemt. Imidlertid er der opstået værker, der har tendens til en foreløbig karakterisering af viral load (VL) adfærd. En af dem, den mest væsentlige, inkluderer arbejdet udført af Kai-Wang, der viser VL-adfærden i løbet af de 30 dage før starten af ​​COVID-19-symptomer (Kai-Wang To et al; 2020). I dette arbejde er der i gennemsnit vurderet 7,5 orofaryngeale prøver af personer med svær (n=10) og moderat (n=13) COVID-19. Tiden mellem debut af symptomer og indlæggelse varierede mellem 0 og 13 dage, med et gennemsnit på 4 dage. VL median på dag 0 hos alle patienter var 5,2 log10 kopier/ml, og der forekom ingen signifikante forskelle mellem svære og moderate COVID-19 grupper. Den viral load-top, der blev observeret i løbet af den første uge fra symptomernes begyndelse, havde en median lig med 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) og 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 kopier/ml hos henholdsvis svære og moderate COVID-19 patienter. Der var ingen signifikant forskel mellem begge grupper (p=0,52). Ligeledes er der ikke observeret nogen forskel mellem patienter med og uden komorbiditeter (n af patienter lig med henholdsvis 12 og 11) pr. initial VL (p=0,49) og peak VL (p=0,29). Det er dog blevet observeret, at VL-toppen var direkte forbundet med patientens alder (R2=0,48 og p=0,02). I en kombineret analyse af alle patienter (n=23) er det blevet observeret, at VL vokser i de første dage efter symptomernes begyndelse, og at VL i løbet af de 5-6 dage falder kraftigt og når en lavere middelværdi, dog lig den på dag 0. Generel VL-adfærd fra dag 9 til 30 viste en negativ hældning (VL-fald) svarende til -0,15 (95 % konfidensinterval: -0,19 til -0,11) log10 pr. dag. Det skal understreges, at på dag 20 fra symptomdebut er VL-middelværdien fortsat kvantificerbar (4 log10 kopier/mL), og at 7/23 (30%) patienter viser viral RNA-detektion efter en sådan dag.

I andre papirer er VL for 17 patienter med en aldersmedian på 59 (interval 26-76 år) blevet undersøgt, som testede positive for SARS-CoV-2 (Zou et al; 2020). Ikke desto mindre blev VL-måling med næsepodning udført hos 16 patienter, og kvantificeringen blev udført relativt, udtrykt i Ct-værdier (cyklus-tærskel), hvilket er relateret til de VL-kopier, der blev påvist i den molekylære reaktion: jo lavere Ct-værdi, jo større VL , og omvendt. Det kendetegn, der er værd at bemærke ved et sådant arbejde, er, at VL-dynamikken varierer meget fra en patient til en anden. I modsætning til arbejdet af Kai-Wang To et al. [1], VL-toppen ser ud til at forekomme tidligere (første tre dage), hvorimod det skarpe VL-fald er på dag 6 cirka, fra hvilken dag VL er uopdagelig hos de fleste patienter. Kun meget få patienter viser påviselig viralt RNA efter 10 dage fra symptomernes begyndelse.

I andet arbejde er pharyngeale podninger udført hos 67 patienter blevet undersøgt (Pan et al; 2020). VL-dynamik svarende til den rapporterede af Kai-Wang To et al. er observeret med en VL på ca. 4 til 5 log10 kopier/ml på dag 0 i symptomdebut, et toppunkt på dag 6/7 (8 log10 kopier/ml) og et kraftigt fald fra dag 8 i symptomdebut . En midlertidig indtræden af ​​viræmi observeres med en VL på 4 log10 kopier/ml op til dag 15 fra symptomernes begyndelse.

Endelig, i værket udgivet af Wölfel et al. [4] meget mere accelereret dynamik end i arbejdet af Kai-Wang To et al. og Pan et al. (Wölfel et al; 2020) observeres, og toppen optræder meget tidligere end dag 4 fra symptomernes begyndelse hos de ni undersøgte patienter. Derudover falder VL kraftigt hos 8 patienter og når værdier under kvantificeringsgrænsen (2 log10 kopier/ml) på dag 10-11 efter symptomernes begyndelse. Selvom der er forbigående VL-tilbagefald efter dag 10, forbliver denne værdi meget tæt på undersøgelsens kvantificeringsgrænse.

Som konklusion, hvis værkerne fra Kai-Wang og Pan tages i betragtning, forventes en større viral RNA-halveringstid på dag 10 efter symptomernes begyndelse. Selvom i Zou og Wölfels værker indtræffer toppen meget tidligere end de første fem dage, og viral negativitet opstår efter dag 10-11 efter symptomernes begyndelse. Metodevariabilitet blandt de mange værker er en begrænsende faktor, når man sammenligner resultaterne. Det er derfor, på grund af stikprøvestørrelsen i Kai Wang et al (n=23) og Zou et al (n=67), foreslås det at bruge disse værker som reference og at overveje værkerne af Pan (n=17) og Wölfel (n=9) som en del af adfærdsdiversitet. Det er vigtigt at definere den periode, hvor behandlingen skal påbegyndes fra symptomernes begyndelse, således at det skarpe fald, der observeres efter peak, ikke er en faktor, der skæmmer den potentielle antivirale effekt af lægemidlet.

I betragtning af disse baggrunde sammen med den foreløbige undersøgelse med ivermectin, er det ikke muligt at definere et specifikt, progressivt resultat for reduktion af VL, men det kan udtrykkes i en variationsprocent i forhold til kontrolpopulationen (uden terapi) ved afslutning af behandlingen. Denne procentvise forskel mellem den behandlede population og den ubehandlede population skal være større end variationen observeret for undersøgelsesdagen eller -perioden hos patienterne inkluderet i de ovennævnte værker, da en sådan procentvis forskel ville replikere adfærden i vores kontrolpopulation.