Efecto de la ivermectina en la replicación del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19

La ivermectina (IVM) es un agente antiparasitario semisintético perteneciente al grupo de las avermectina, fármacos aislados de Streptomyces avermitilis. La ivermectina se usa ampliamente en humanos y animales, con millones de dosis administradas anualmente a través de programas de distribución masiva de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud (OMS - 2016). Desde 1980, la Ivermectina está incluida en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS - 2019).

Este medicamento se administra por vía oral y suele usarse para el tratamiento contra nematodos y ectoparásitos, lo que lo convierte en el medicamento de primera elección para la oncocercosis, linfafilariasis, prurito y estrongilosis.

Hasta ahora, la dinámica de la carga viral del SARS-CoV-2 no se ha determinado claramente. Sin embargo, han surgido trabajos tendientes a una caracterización preliminar del comportamiento de la carga viral (CV). Uno de ellos, el más sustancial, incluye el trabajo realizado por Kai-Wang que muestra el comportamiento de la LV durante los 30 días previos al inicio de los síntomas de COVID-19 (Kai-Wang To et al; 2020). En este trabajo se han evaluado una media de 7,5 muestras orofaríngeas de individuos con COVID-19 grave (n=10) y moderado (n=13). El tiempo entre el inicio de los síntomas y la hospitalización osciló entre 0 y 13 días, con una media de 4 días. La mediana de CV en el día 0 en todos los pacientes fue de 5,2 log10 copias/ml y no se produjeron diferencias significativas entre los grupos de COVID-19 grave y moderado. El pico de carga viral observado durante la primera semana desde el inicio de los síntomas tuvo una mediana igual a 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) y 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 copias/ml en pacientes con COVID-19 grave y moderado, respectivamente. No hubo diferencia significativa entre ambos grupos (p=0,52). Asimismo, no se ha observado diferencia entre pacientes con y sin comorbilidades (n de pacientes igual a 12 y 11, respectivamente) según CV inicial (p=0,49) y CV pico (p=0,29). Sin embargo, se ha observado que el pico de CV se asoció directamente con la edad del paciente (R2=0,48 y p=0,02). En un análisis combinado de todos los pacientes (n=23), se ha observado que la CV crece en los primeros días tras el inicio de los síntomas y que, en los 5-6 días, la CV desciende bruscamente, alcanzando un valor medio inferior, pero similar al del día 0. El comportamiento general de VL del día 9 al 30 mostró una pendiente negativa (caída de VL) igual a -0,15 (intervalo de confianza del 95%: -0,19 a -0,11) log10 por díaa. Cabe destacar que al día 20 desde el inicio de los síntomas, la CV media sigue siendo cuantificable (4 log10 copias/mL), y que 7/23 (30%) pacientes muestran detección de ARN viral después de ese día.

En otro trabajo se ha estudiado la CV de 17 pacientes con una mediana de edad de 59 (rango 26-76 años), que dieron positivo para SARS-CoV-2 (Zou et al; 2020). No obstante, la medición de CV por hisopado nasal se realizó en 16 pacientes y la cuantificación se realizó de forma relativa, expresada en valores de Ct (umbral del ciclo), lo que está relacionado con las copias de CV detectadas en la reacción molecular: a menor valor de Ct, mayor CV , y viceversa. La característica que vale la pena señalar de dicho trabajo es que la dinámica de VL varía ampliamente de un paciente a otro. Contrariamente al trabajo de Kai-Wang To et al. [1], el pico de CV parece ocurrir antes (tres primeros días), mientras que la caída brusca de CV es aproximadamente al día 6, a partir del cual la CV es indetectable en la mayoría de los pacientes. Solo muy pocos pacientes muestran ARN viral detectable después de 10 días desde el inicio de los síntomas.

En otro trabajo se han estudiado hisopados faríngeos realizados en 67 pacientes (Pan et al; 2020). Dinámica de VL similar a la reportada por Kai-Wang To et al. se observa, con una CV de aproximadamente 4 a 5 log10 copias/mL en el día 0 del inicio de los síntomas, un pico en el día 6/7 (8 log10 copias/mL) y una fuerte caída a partir del día 8 del inicio de los síntomas . Se observa un inicio transitorio de la viremia con una CV de 4 log10 copias/mL hasta el día 15 desde el inicio de los síntomas.

Finalmente, en el trabajo publicado por Wölfel et al. [4] dinámica mucho más acelerada que la del trabajo de Kai-Wang To et al. y Pan et al. (Wölfel et al; 2020), apareciendo el pico mucho antes del día 4 desde el inicio de los síntomas en los nueve pacientes estudiados. Además, en 8 pacientes, la CV cae bruscamente alcanzando valores por debajo del límite de cuantificación (2 log10 copias/mL) a los 10-11 días del inicio de los síntomas. Aunque hay recaídas transitorias de LV después del día 10, este valor se mantiene muy cerca del límite de cuantificación del estudio.

En conclusión, si se consideran los trabajos de Kai-Wang y Pan, se espera una mayor vida media del ARN viral a los 10 días del inicio de los síntomas. Aunque en los trabajos de Zou y Wölfel el pico ocurre mucho antes de los primeros cinco días y la negatividad viral ocurre después del día 10-11 después del inicio de los síntomas. La variabilidad del método entre los muchos trabajos es un factor limitante cuando se comparan los resultados. Es por ello que, debido al tamaño de la muestra en Kai Wang et al (n=23) y Zou et al (n=67), se sugiere utilizar estos trabajos como referencia y considerar los trabajos de Pan (n=17) y Wölfel (n=9) como parte de la diversidad de comportamiento. Es importante definir el período en el que se debe iniciar la terapia desde el inicio de los síntomas para que la fuerte caída observada después del pico no sea un factor que sesgue el potencial efecto antiviral del fármaco.

Considerando estos antecedentes junto con el estudio preliminar con ivermectina, no es posible definir un desenlace específico y progresivo para la reducción de la LV, pero puede expresarse en un porcentaje de variación con respecto a la población control (sin terapia) al final del tratamiento. Esta diferencia porcentual entre la población tratada y la población no tratada debe ser mayor que la variación observada para el día o periodo de estudio en los pacientes incluidos en los trabajos mencionados, ya que dicha diferencia porcentual replicaría el comportamiento de nuestra población control.