局部晚期非转移性透明细胞肾细胞癌患者的围手术期 Lenvatinib 联合 Pembrolizumab

纳入标准：

• 肾脏肿块符合临床分期 >= T3Nx 或 TanyN+ 或外科医生认为无法切除的患者
• 原发肿瘤治疗前活检伴透明细胞成分的肾细胞癌
• 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供书面知情同意书以及遵守协议所有方面的意愿和能力
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL（标本必须在研究治疗开始前 72 小时内采集）
• 血小板 >= 100 000/uL（样本必须在研究治疗开始前 72 小时内采集）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（样本必须在研究治疗开始前 72 小时内采集）或 ≥5.6 mmol/La

肾脏：

肌酐 =≤1.5 × ULN 或测量或计算的 b 肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）=≥30 mL/min 对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者。

肝脏：

总胆红素=≤1.5 ×ULN 或直接胆红素≤ULN 对于总胆红素水平>1.5 × ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT)=≤2.5 × ULN（对于有肝转移的参与者≤5 × ULN）

凝血：

国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT） 活化部分凝血活酶时间（aPTT）=≤1.5 × ULN 除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内。

ALT (SGPT)=丙氨酸转氨酶（血清谷丙转氨酶）； AST (SGOT) =天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）； GFR=肾小球滤过率； ULN=正常上限。

• 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注。

• 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)。

  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（样本必须在研究治疗开始前 72 小时内采集）
  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（样本必须在研究治疗开始前 72 小时内采集）
  • 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]） >= 40 mL/min（>= 0.67 mL/sec）肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的参与者（样本必须在研究治疗开始前 72 小时内采集）

• 根据 Cockcroft 和 Gault 公式计算的肌酐清除率 (CrCl)

  • 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的参与者（样本必须在研究治疗开始前 72 小时内采集）
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 3 x ULN（=< 5 x ULN 对于有肝转移的参与者）（样本必须在研究治疗开始前 72 小时内采集）
  • 所有女性在筛选访视和基线访视时的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的 β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）。 需要在研究药物首次给药后 72 小时内进行妊娠试验。 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在整个研究期间和研究停止后的 120 天内使用高效避孕方法
  • 作为有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须使用避孕套，他们的有生育能力的女性伴侣必须使用高效的避孕方法，至少在开始研究药物之前的 1 个月经周期开始，在整个研究期间，持续 120最后一次服用研究药物后的几天，除非男性受试者完全禁欲或已成功进行输精管结扎术并确认无精子症，或者除非女性伴侣已通过手术绝育或以其他方式证明不育

排除标准：

• 治疗前影像学转移性疾病的证据
• 受试者接受过任何类型的肾癌细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗
• 受试者在首次接受研究治疗之前的 28 天内接受过任何其他类型的研究药物
• 排除导致参加本研究的原发性肿瘤，任何其他活动性恶性肿瘤（局限性前列腺癌、明确治疗的原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或膀胱或子宫颈原位癌除外）过去 24 个月
• 既往使用乐伐替尼或任何针对 PD-1、PD-L1 或 PD-L2 或其他刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）
• 从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子
• 尿液分析中蛋白尿 > 1+ 的受试者将进行 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 尿蛋白 >= 1 g/24 小时的受试者将不符合资格
• 胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的情况

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 纽约心脏协会 II 级或以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、过去 6 个月内的心肌梗死，或过去 6 个月内伴有显着心血管损害的严重心律失常
    • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗
    • 研究治疗药物首次给药前 28 天内校正后的 QT (QTc) 间期延长至 > 480 毫秒/心电图 (ECG)
  • 有临床意义的呕血，或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他明显出血史（例如 肺出血）首次给药前 3 周内
  • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
  • 同种异体器官移植史（受试者接受过同种异体组织/实体器官移植）
• 生物反应调节剂（例如 粒细胞集落刺激因子）在进入研究前 4 周内。 允许进行慢性促红细胞生成素治疗，前提是在研究治疗药物首次给药前 2 个月内未进行剂量调整
• 在开始治疗之前，受试者必须已经从大手术的任何毒性和/或并发症中充分恢复
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；然而，鼻内流感疫苗（例如 FluMist 是减毒活疫苗，不允许使用
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有（非传染性）肺炎/间质性肺病史需要类固醇或目前有肺炎/间质性肺病
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有已知的活动性乙型肝炎病史（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg]）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA 定性）
• 具有由 CD4+ 计数 < 350 个细胞/uL 定义的不受控制的 HIV，在研究登记前的最后 12 个月内定义为 AIDS 的机会性感染或记录的多药耐药性阻止有效的 HIV 治疗
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来