Lenvatinib perioperatorio con pembrolizumab en pacientes con carcinoma de células renales de células claras no metastásico localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Pacientes con una masa renal compatible con un estadio clínico >= T3Nx o TanyN+ o considerado irresecable por el cirujano
• Carcinoma de células renales con componente de células claras en la biopsia previa al tratamiento del tumor primario
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito y la voluntad y la capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (las muestras deben recolectarse dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL (las muestras deben recolectarse dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (las muestras deben recolectarse dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio) o ≥5,6 mmol/La

Renal:

Creatinina =≤1,5 × ULN O aclaramiento de creatinina medido o calculadob (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) = ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional.

Hepático:

Bilirrubina total = ≤ 1,5 × ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) = ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas)

Coagulación:

Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; ULN=límite superior de la normalidad.

• Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.

• El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.

  • Relación normalizada internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (las muestras deben recolectarse dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (las muestras deben recolectarse dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
  • Creatinina sérica =< 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 40 ml/min (>= 0,67 ml/seg) para participante con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (las muestras deben recolectarse dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio)

• Depuración de creatinina (CrCl) calculada según la fórmula de Cockcroft y Gault

  • Bilirrubina total =< 1,5 x LSN O bilirrubina directa =< LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x LSN (las muestras deben recolectarse dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x ULN (= < 5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas) (las muestras deben recolectarse dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
  • Todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) en la visita de selección y en la visita inicial. Se debe realizar una prueba de embarazo dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el período del estudio y durante 120 días después de la interrupción del estudio.
  • Los sujetos masculinos que son parejas de mujeres en edad fértil deben usar un condón y sus parejas femeninas en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo comenzando al menos 1 ciclo menstrual antes de comenzar con los medicamentos del estudio, durante todo el período del estudio y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, a menos que los sujetos masculinos sean totalmente abstinentes sexualmente o se hayan sometido a una vasectomía exitosa con azoospermia confirmada o a menos que las parejas femeninas hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o se haya demostrado que son estériles

Criterio de exclusión:

• Evidencia de enfermedad metastásica en imágenes previas al tratamiento
• El sujeto ha recibido cualquier tipo de terapia anticancerígena sistémica, citotóxica o biológica para el cáncer de riñón.
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Excluyendo el tumor primario que dio lugar a la inscripción en este estudio, cualquier otra neoplasia maligna activa (excepto el cáncer de próstata localizado, el melanoma in situ tratado definitivamente, el carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o el carcinoma in situ de la vejiga o el cuello uterino) dentro de los últimos 24 meses
• Tratamiento previo con lenvatinib o cualquier agente dirigido contra PD-1, PD-L1 o PD-L2, u otro receptor de células T estimulante o coinhibidor (p. CTLA-4, OX 40, CD137)
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Los sujetos que tengan > 1+ proteinuria en el análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en la orina >= 1 g/24 horas no serán elegibles
• Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave asociada con un deterioro cardiovascular significativo en los últimos 6 meses
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
    • Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 480 mseg por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hematemesis clínicamente significativa o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. hemorragia pulmonar) en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
  • Antecedentes de aloinjerto de órganos (el sujeto ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido)
• Modificadores de la respuesta biológica (p. factor estimulante de colonias de granulocitos) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Se permite el tratamiento crónico con eritropoyetina siempre que no se hayan realizado ajustes de dosis en los 2 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los sujetos deben haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia.
• Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B activa (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (p. ej., detección cualitativa de ARN del VHC)
• Tiene VIH no controlado definido por un recuento de CD4+ < 350 células/ul, una infección oportunista definitoria de SIDA en los últimos 12 meses antes de la inscripción en el estudio o resistencia a múltiples fármacos documentada que impide una terapia eficaz contra el VIH
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante