Периоперационный ленватиниб с пембролизумабом у пациентов с местнораспространенной неметастатической светлоклеточной почечно-клеточной карциномой

Критерии включения:

• Пациенты с опухолью почки, соответствующей клинической стадии >= T3Nx или TanyN+, или признанной хирургом нерезектабельной.
• Почечно-клеточный рак со светлоклеточным компонентом при биопсии первичной опухоли до лечения
• Участник (или юридически приемлемый представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (образцы должны быть собраны в течение 72 часов до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (образцы должны быть собраны в течение 72 часов до начала исследуемого лечения)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (образцы должны быть собраны в течение 72 часов до начала исследуемого лечения) или ≥5,6 ммоль/л

Почечная:

Креатинин = ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) = ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН в учреждении.

Печеночный:

Общий билирубин = ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) = ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для участников с метастазами в печень)

Коагуляция:

Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)=≤1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.

• Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.

• Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (образцы должны быть собраны в течение 72 часов до начала исследуемого лечения)
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (образцы должны быть собраны в течение 72 часов до начала исследуемого лечения)
  • Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 40 мл/мин (>= 0,67 мл/сек) для участник с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (образцы должны быть собраны в течение 72 часов до начала исследуемого лечения)

• Клиренс креатинина (CrCl), рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта.

  • Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (образцы должны быть собраны в течение 72 часов до начала исследуемого лечения).
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН (= < 5 x ВГН для участников с метастазами в печень) (образцы должны быть собраны в течение 72 часов до начала исследуемого лечения)
  • Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц бета-хорионического гонадотропина человека [бета-ХГЧ]) во время скринингового визита и исходного визита. Тест на беременность необходимо провести в течение 72 часов после приема первой дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 120 дней после прекращения исследования.
  • Субъекты мужского пола, являющиеся партнерами женщин детородного возраста, должны использовать презерватив, а их партнерши детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции, начиная не менее чем за 1 менструальный цикл до начала приема исследуемых препаратов, в течение всего периода исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда субъекты мужского пола полностью воздерживаются от половой жизни или перенесли успешную вазэктомию с подтвержденной азооспермией, или если партнеры-женщины не были стерилизованы хирургическим путем или бесплодие доказано иным образом.

Критерий исключения:

• Признаки метастатического заболевания на изображениях до лечения
• Субъект получал любой тип цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии рака почки.
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• За исключением первичной опухоли, приведшей к включению в данное исследование, любое другое активное злокачественное новообразование (за исключением локализованного рака предстательной железы, окончательно пролеченной меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ мочевого пузыря или шейки матки) в пределах последние 24 месяца
• Предварительное лечение ленватинибом или любым средством, направленным против PD-1, PD-L1 или PD-L2, или другого стимулирующего или коингибирующего рецептора Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CD137)
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Субъекты, имеющие > 1+ протеинурии в анализе мочи, должны пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с белком в моче >= 1 г/24 часа не будут допущены к участию.
• Желудочно-кишечная мальабсорбция, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность II степени или выше, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или серьезная сердечная аритмия, связанная со значительным сердечно-сосудистым нарушением в течение последних 6 месяцев.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт.ст. систолическое или > 90 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение
    • Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) до > 480 мс на электрокардиограмме (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Клинически значимая кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
  • Анамнез аллотрансплантата органа (у субъекта была трансплантация аллогенной ткани/солидного органа)
• Модификаторы биологического ответа (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение 4 недель до включения в исследование. Постоянная терапия эритропоэтином разрешена при условии, что в течение 2 месяцев до первой дозы исследуемого препарата не производилась коррекция дозы.
• Субъекты должны адекватно оправиться от любой токсичности и / или осложнений после серьезной операции до начала терапии.
• Получил живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известный анамнез активного гепатита В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или гепатита С (например, обнаружена качественная РНК ВГС)
• Имеет неконтролируемый ВИЧ, определяемый числом CD4+ < 350 клеток/мкл, СПИД-индикаторную оппортунистическую инфекцию в течение последних 12 месяцев до включения в исследование или документально подтвержденную множественную лекарственную устойчивость, препятствующую эффективной терапии ВИЧ
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя