Lenvatinib perioperatorio con pembrolizumab in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare non metastatico localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Pazienti con una massa renale compatibile con uno stadio clinico >= T3Nx o TanyN+ o ritenuti non resecabili dal chirurgo
• Carcinoma a cellule renali con componente a cellule chiare sulla biopsia pre-trattamento del tumore primario
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL (i campioni devono essere raccolti entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/uL (i campioni devono essere raccolti entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (i campioni devono essere raccolti entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio) o ≥5,6 mmol/La

Renale:

Creatinina =≤1,5 × ULN OPPURE Misurata o calcolatab clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl)=≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale.

Epatico:

Bilirubina totale=≤1,5 × ULN O bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT)=≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche)

Coagulazione:

Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)=≤1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.

ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

• I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.

• La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (i campioni devono essere raccolti entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio)
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (i campioni devono essere raccolti entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio)
  • Creatinina sierica =< 1,5 x ULN O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 40 mL/min (>= 0,67 mL/sec) per partecipante con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (i campioni devono essere raccolti entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Clearance della creatinina (CrCl) calcolato secondo la formula di Cockcroft e Gault

  • Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (i campioni devono essere raccolti entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =<3 x ULN (=<5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) (i campioni devono essere raccolti entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio)
  • Tutte le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica beta-umana [beta-hCG]) alla visita di screening e alla visita basale. Un test di gravidanza deve essere eseguito entro 72 ore dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per l'intero periodo dello studio e per 120 giorni dopo l'interruzione dello studio
  • I soggetti di sesso maschile che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare un preservativo e le loro partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire da almeno 1 ciclo mestruale prima di iniziare i farmaci in studio, durante l'intero periodo di studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, a meno che i soggetti maschi non siano totalmente astinenti sessualmente o siano stati sottoposti con successo a vasectomia con azoospermia confermata o a meno che le partner femminili non siano state sterilizzate chirurgicamente o siano altrimenti dimostrate sterili

Criteri di esclusione:

• Evidenza di malattia metastatica sull'imaging pre-trattamento
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi tipo di terapia antitumorale sistemica citotossica, biologica o di altro tipo per il cancro del rene
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Escludendo il tumore primario che ha portato all'arruolamento in questo studio, qualsiasi altro tumore maligno attivo (ad eccezione del carcinoma prostatico localizzato, melanoma in situ trattato definitivamente, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della vescica o della cervice) all'interno ultimi 24 mesi
• Precedente trattamento con lenvatinib o qualsiasi agente diretto contro PD-1, PD-L1 o PD-L2, o un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. CTLA-4, BUE 40, CD137)
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• I soggetti con > 1+ proteinuria all'analisi delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​urinarie >= 1 g/24 ore non saranno idonei
• Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association di grado II o superiore, angina instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca associata a compromissione cardiovascolare significativa negli ultimi 6 mesi
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
    • Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a > 480 msec per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Ematemesi clinicamente significativa o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad es. emorragia polmonare) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
  • Storia di allotrapianto di organi (il soggetto ha avuto un trapianto di tessuto/organo solido allogenico)
• Modificatori della risposta biologica (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. La terapia cronica con eritropoietina è consentita a condizione che non siano stati apportati aggiustamenti della dose entro 2 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• I soggetti devono essersi ripresi adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti da interventi di chirurgia maggiore prima di iniziare la terapia
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. I FluMist sono vaccini vivi attenuati e non sono ammessi
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia nota di epatite B attiva (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o epatite C (ad esempio, viene rilevato qualitativo dell'RNA dell'HCV)
• Ha un HIV non controllato definito da una conta di CD4+ < 350 cellule/uL, un'infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio o una resistenza multifarmaco documentata che impedisce un'efficace terapia per l'HIV
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante