Lenvatinibe perioperatório com pembrolizumabe em pacientes com carcinoma de células renais de células claras não metastático localmente avançado

Critério de inclusão:

• Pacientes com massa renal compatível com estágio clínico >= T3Nx ou TanyN+ ou considerados irressecáveis ​​pelo cirurgião
• Carcinoma de células renais com componente de células claras em biópsia pré-tratamento do tumor primário
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito e a vontade e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (as amostras devem ser coletadas até 72 horas antes do início do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100 000/uL (as amostras devem ser coletadas até 72 horas antes do início do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (as amostras devem ser coletadas até 72 horas antes do início do tratamento do estudo) ou ≥5,6 mmol/La

Renal:

Creatinina =≤1,5 × LSN OU medida ou calculadab depuração de creatinina (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) =≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional.

Hepático:

Bilirrubina total=≤1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT)=≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)

Coagulação:

Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)=≤1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.

ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

• Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.

• A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

  • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (as amostras devem ser coletadas até 72 horas antes do início do tratamento do estudo)
  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (as amostras devem ser coletadas até 72 horas antes do início do tratamento do estudo)
  • Creatinina sérica =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 40 mL/min (>= 0,67 mL/s) para participante com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (as amostras devem ser coletadas até 72 horas antes do início do tratamento do estudo)

• Depuração de creatinina (CrCl) calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault

  • Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (as amostras devem ser coletadas até 72 horas antes do início do tratamento do estudo)
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 3 x LSN (=< 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) (as amostras devem ser coletadas até 72 horas antes do início do tratamento do estudo)
  • Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG]) na visita de triagem e na visita inicial. Um teste de gravidez precisa ser realizado dentro de 72 horas após a primeira dose do medicamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o período do estudo e por 120 dias após a descontinuação do estudo
  • Indivíduos do sexo masculino que são parceiros de mulheres com potencial para engravidar devem usar preservativo e suas parceiras com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz começando pelo menos 1 ciclo menstrual antes de iniciar os medicamentos do estudo, durante todo o período do estudo e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, a menos que os indivíduos do sexo masculino estejam totalmente abstinentes sexualmente ou tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida com azoospermia confirmada ou a menos que as parceiras tenham sido esterilizadas cirurgicamente ou comprovadamente estéreis

Critério de exclusão:

• Evidência de doença metastática em exames de imagem pré-tratamento
• O sujeito recebeu qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica para câncer renal
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Excluindo o tumor primário que levou à inclusão neste estudo, qualquer outra malignidade ativa (exceto câncer de próstata localizado, melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ da bexiga ou colo do útero) dentro os últimos 24 meses
• Tratamento prévio com lenvatinibe ou qualquer agente direcionado contra PD-1, PD-L1 ou PD-L2, ou outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137)
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
• Indivíduos com proteinúria > 1+ no exame de urina serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina >= 1 g/24 horas serão inelegíveis
• Má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia cardíaca grave associada a comprometimento cardiovascular significativo nos últimos 6 meses
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
    • Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para > 480 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hematêmese clinicamente significativa ou hemoptise > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (p. hemorragia pulmonar) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
  • Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
  • História de aloenxerto de órgão (o sujeito teve um tecido alogênico/transplante de órgão sólido)
• Modificadores de resposta biológica (por exemplo, fator estimulante de colônia de granulócitos) dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo. A terapia crônica com eritropoetina é permitida desde que nenhum ajuste de dose tenha sido feito dentro de 2 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Os indivíduos devem ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações de cirurgia de grande porte antes de iniciar a terapia
• Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem uma história conhecida de hepatite B ativa (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) ou hepatite C (por exemplo, HCV RNA qualitativo é detectado)
• Tem HIV não controlado definido por uma contagem de CD4+ < 350 células/uL, uma infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses antes da inscrição no estudo ou multirresistência documentada que impede a terapia eficaz para o HIV
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável