Perioperační lenvatinib s pembrolizumabem u pacientů s lokálně pokročilým nemetastatickým jasnobuněčným renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s ledvinovou hmotou odpovídající klinickému stadiu >= T3Nx nebo TanyN+ nebo které chirurg považuje za neresekovatelné
• Renální buněčný karcinom s jasnou buněčnou složkou na biopsii primárního nádoru před léčbou
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas a ochotu a schopnost dodržovat všechny aspekty protokolu
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (vzorky musí být odebrány do 72 hodin před začátkem studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (vzorky musí být odebrány do 72 hodin před začátkem studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (vzorky musí být odebrány do 72 hodin před začátkem studijní léčby) nebo ≥5,6 mmol/La

Renální:

Kreatinin =≤1,5 × ULN NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) = ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN.

Jaterní:

Celkový bilirubin=≤1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT)=≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

Koagulace:

Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)=≤1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.

ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

• Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.

• Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (vzorky musí být odebrány do 72 hodin před zahájením studijní léčby)
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (vzorky musí být odebrány do 72 hodin před začátkem studijní léčby)
  • Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 40 ml/min (>= 0,67 ml/s) pro účastník s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (vzorky musí být odebrány do 72 hodin před začátkem studijní léčby)

• Clearance kreatininu (CrCl) vypočtená podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

  • Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (vzorky musí být odebrány do 72 hodin před začátkem studijní léčby)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami) (vzorky musí být odebrány do 72 hodin před zahájením studijní léčby)
  • Všechny ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky beta-lidského choriového gonadotropinu [beta-hCG]) při screeningové návštěvě a při vstupní návštěvě. Těhotenský test je třeba provést do 72 hodin po první dávce studovaného léku. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 120 dnů po ukončení studie
  • Muži, kteří jsou partnery žen ve fertilním věku, musí používat kondom a jejich partnerky ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce počínaje alespoň 1 menstruačním cyklem před zahájením studie s léky, po celou dobu studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud muži nejsou zcela sexuálně abstinenti nebo neprodělali úspěšnou vazektomii s potvrzenou azoospermií nebo pokud partnerky nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nejsou jinak prokazatelně sterilní

Kritéria vyloučení:

• Důkaz metastatického onemocnění na zobrazovacích vyšetřeních před léčbou
• Subjekt obdržel jakýkoli typ cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protirakovinné terapie rakoviny ledvin
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• S výjimkou primárního nádoru vedoucího k zařazení do této studie, jakákoli jiná aktivní malignita (kromě lokalizovaného karcinomu prostaty, definitivně léčeného melanomu in-situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ močového měchýře nebo děložního čípku) v rámci posledních 24 měsíců
• Předchozí léčba lenvatinibem nebo jakoukoli látkou namířenou proti PD-1, PD-L1 nebo PD-L2 nebo jinému stimulačnímu nebo koinhibičnímu receptoru T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137)
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Subjekty s > 1+ proteinurií na analýze moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s bílkovinami v moči >= 1 g/24 hodin nebudou způsobilé
• Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association stupně II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo závažná srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením během posledních 6 měsíců
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 150 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
    • Prodloužení korigovaného intervalu QT (QTc) na > 480 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Klinicky významná hematemeza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku
  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
  • Anamnéza orgánového aloštěpu (subjekt měl alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu)
• Modifikátory biologické odezvy (např. faktor stimulující kolonie granulocytů) během 4 týdnů před vstupem do studie. Chronická léčba erytropoetinem je povolena za předpokladu, že nebyly provedeny žádné úpravy dávky během 2 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekty se musí před zahájením terapie adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací po velkém chirurgickém zákroku
• Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známou anamnézu aktivní hepatitidy B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidy C (např. je detekována kvalitativní HCV RNA)
• Má nekontrolovaný HIV definovaný počtem CD4+ < 350 buněk/ul, oportunní infekci definující AIDS během posledních 12 měsíců před zařazením do studie nebo zdokumentovanou multirezistenci, která brání účinné léčbě HIV
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele