Perioperative Lenvatinib mit Pembrolizumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem nichtmetastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit einer Nierenraumforderung, die einem klinischen Stadium >= T3Nx oder TanyN+ entspricht oder vom Chirurgen als nicht resezierbar eingestuft wird
• Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente bei einer Biopsie des Primärtumors vor der Behandlung
• Der Teilnehmer (oder ggf. ein rechtlich zulässiger Vertreter) erklärt sein schriftliches Einverständnis und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten
• Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (Proben müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
• Blutplättchen >= 100.000/µL (Proben müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (Proben müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden) oder ≥ 5,6 mmol/La

Nieren:

Kreatinin = ≤ 1,5 × ULN ODER Gemessene oder berechnete b Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) = ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 × ULN der Institution.

Leber:

Gesamtbilirubin = ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) = ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)

Gerinnung:

International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.

ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.

• Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.

• Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

  • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (Proben müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (Proben müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
  • Serumkreatinin = < 1,5 x ULN ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 40 ml/min (>= 0,67 ml/s) für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution (Proben müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)

• Kreatinin-Clearance (CrCl) berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault

  • Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (Proben müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (Proben müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
  • Alle Frauen müssen beim Screening-Besuch und beim Baseline-Besuch einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von Beta-Humanes Choriongonadotropin [Beta-hCG]) haben. Ein Schwangerschaftstest muss innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich bereit erklären, während des gesamten Studienzeitraums und für 120 Tage nach Studienende eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden
  • Männliche Probanden, die Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen ein Kondom verwenden und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, beginnend mit mindestens 1 Menstruationszyklus vor Beginn der Studienmedikamente, während des gesamten Studienzeitraums und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, die männlichen Probanden sind völlig sexuell abstinent oder haben sich einer erfolgreichen Vasektomie mit bestätigter Azoospermie unterzogen oder es sei denn, die Partnerinnen wurden chirurgisch sterilisiert oder sind anderweitig nachweislich steril

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer metastasierten Erkrankung in der Bildgebung vor der Behandlung
• Das Subjekt hat irgendeine Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Antikrebstherapie für Nierenkrebs erhalten
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten
• Mit Ausnahme des Primärtumors, der zur Aufnahme in diese Studie führte, jede andere aktive Malignität (mit Ausnahme von lokalisiertem Prostatakrebs, definitiv behandeltem Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ der Blase oder des Gebärmutterhalses). die letzten 24 Monate
• Vorherige Behandlung mit Lenvatinib oder einem Wirkstoff, der gegen PD-1, PD-L1 oder PD-L2 oder einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor (z. CTLA-4, OX40, CD137)
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Probanden mit > 1+ Proteinurie bei der Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit Protein im Urin >= 1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt
• Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Grad II oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwere Herzrhythmusstörungen verbunden mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung innerhalb der letzten 6 Monate
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung
    • Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls auf > 480 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Klinisch signifikantes Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. Lungenblutung) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
  • Vorgeschichte von Organallotransplantation (Subjekt hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation)
• Modifikatoren der biologischen Reaktion (z. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt. Eine chronische Therapie mit Erythropoietin ist zulässig, sofern innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Dosisanpassungen vorgenommen wurden
• Die Probanden müssen sich vor Beginn der Therapie ausreichend von Toxizitäten und/oder Komplikationen durch größere Operationen erholt haben
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Hepatitis B (z. B. Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (z. B. qualitative HCV-RNA wird nachgewiesen)
• Hat unkontrolliertes HIV, definiert durch eine CD4 + -Zahl < 350 Zellen / uL, eine AIDS-definierende opportunistische Infektion innerhalb der letzten 12 Monate vor Studieneinschluss oder dokumentierte Multidrug-Resistenz, die eine wirksame HIV-Therapie verhindert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers