Perioperativt Lenvatinib med Pembrolizumab hos patienter med lokalt avanceret ikke-metastatisk klarcellet nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter med en nyremasse, der stemmer overens med et klinisk stadie >= T3Nx eller TanyN+ eller vurderes uoperable af kirurgen
• Nyrecellekarcinom med klar cellekomponent på førbehandlingsbiopsi af den primære tumor
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke og vilje og evne til at overholde alle aspekter af protokollen
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL (prøver skal indsamles inden for 72 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Blodplader >= 100 000/uL (prøver skal indsamles inden for 72 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (prøver skal tages inden for 72 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen) eller ≥5,6 mmol/La

Nyre:

Kreatinin =≤1,5 × ULN ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl)=≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN.

Hepatisk:

Total bilirubin=≤1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT)=≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)

Koagulering:

International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)=≤1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

• Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.

• Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard.

  • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (prøver skal indsamles inden for 72 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (prøver skal indsamles inden for 72 timer før start af studiebehandlingen)
  • Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 40 ml/min (>= 0,67 ml/sek.) for deltager med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (prøver skal indsamles inden for 72 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

• Kreatininclearance (CrCl) beregnet efter Cockcroft og Gault formlen

  • Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (prøver skal indsamles inden for 72 timer før starten af ​​studiebehandlingen)
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser) (prøver skal indsamles inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling)
  • Alle kvinder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder beta-humant choriongonadotropin [beta-hCG]) ved screeningsbesøget og baselinebesøget. En graviditetstest skal udføres inden for 72 timer efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsesperioden og i 120 dage efter afbrydelse af undersøgelsen
  • Mandlige forsøgspersoner, der er partnere til kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge kondom, og deres kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode, der begynder mindst 1 menstruationscyklus før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin, gennem hele undersøgelsesperioden og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre de mandlige forsøgspersoner er fuldstændig seksuelt afholdende eller har gennemgået en vellykket vasektomi med bekræftet azoospermi, eller medmindre de kvindelige partnere er blevet steriliseret kirurgisk eller på anden måde er bevist sterile

Ekskluderingskriterier:

• Bevis for metastatisk sygdom på billeddannelse før behandling
• Forsøgspersonen har modtaget enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi for nyrekræft
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Eksklusiv den primære tumor, der fører til optagelse i denne undersøgelse, enhver anden aktiv malignitet (undtagen lokaliseret prostatacancer, endeligt behandlet melanom in-situ, basal- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i blæren eller livmoderhalsen) inden for de seneste 24 måneder
• Tidligere behandling med lenvatinib eller ethvert middel rettet mod PD-1, PD-L1 eller PD-L2 eller en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f. CTLA-4, OX 40, CD137)
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Forsøgspersoner med > 1+ proteinuri i urinalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med urinprotein >= 1 g/24-timer vil være udelukket
• Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • New York Heart Association kongestiv hjertesvigt af grad II eller derover, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller alvorlig hjertearytmi forbundet med betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for de seneste 6 måneder
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling
    • Forlængelse af korrigeret QT (QTc) interval til > 480 msek pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
  • Klinisk signifikant hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
  • Anamnese med organallograft (personen har fået en allogen vævs-/fastorgantransplantation)
• Biologiske responsmodifikatorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor) inden for 4 uger før studiestart. Kronisk erythropoietinbehandling er tilladt, forudsat at der ikke blev foretaget dosisjusteringer inden for 2 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersoner skal være kommet sig tilstrækkeligt fra enhver toksicitet og/eller komplikationer fra større operationer før påbegyndelse af behandlingen
• Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en kendt historie med aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA kvalitativ påvist)
• Har ukontrolleret HIV defineret ved et CD4+-tal < 350 celler/uL, en AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder før studieindskrivning eller dokumenteret multilægemiddelresistens, der forhindrer effektiv HIV-behandling
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse