Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Toripalimab in Kombination mit Axitinib versus Sunitinib-Monotherapie bei fortgeschrittenem Nierenzellkrebs

Einschlusskriterien:

1. Vollständig verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlich oder weiblich mit einem Alter von ≥ 18 Jahren und < 80 Jahren.
3. Keine vorherige systemische Therapie nach vorheriger Metastasierung für RCC erhalten haben, histologisch bestätigte Diagnose von inoperablem, rezidivierendem oder metastasiertem RCC mit klarzelliger Komponente mit oder ohne sarkomatoide Merkmale, vorherige Zytokintherapie war erlaubt.
4. Der IDMC-Score war ein mittleres bis hohes Risiko.
5. Mindestens eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn eine Reprogression nachgewiesen wurde.
6. Stellen Sie archiviertes Tumorgewebe oder neu erhaltene Biopsien zur Verfügung, wenn Patienten an der explorativen Studie teilnehmen.
7. ECOG PS 0 oder 1.
8. Angemessene Funktion lebenswichtiger Organe:

Knochenmarkfunktion (ohne Transfusion von Blut oder Blutprodukten, ohne hämatopoetischen stimulierenden Faktor oder andere Medikamente zur Verbesserung der Blutzellzahl innerhalb von 2 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments):

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l. Blutplättchen ≥ 100×109/l. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l.

Nierenfunktion:

Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN

Leberfunktion:

Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN oder Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 × ULN mit direktem Bilirubin ≤ ULN. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN, ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.

Endokrine Funktion:

Normales Schilddrüsen-stimulierendes Hormon oder anormales TSH, während FT3 und FT4 normal sind.

Gerinnungsfunktion:

International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie (z. B. Heparin oder Warfarin) erhalten, können an der Studie mit PT oder aPTT teilnehmen Spiegel innerhalb des Umfangs der vorgeschlagenen Therapie und während der Studienbehandlung überwacht.Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

8. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie ein hochwirksames Verhütungsmittel anzuwenden.

Ausschlusskriterien: Knochenmarkfunktionen Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen werden nicht in die Studie aufgenommen:

1. PriorAnti-PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-Mittel).
2. Vorherige systemische Krebstherapie nach Metastasierung (z. B. VEGF/VEGFR- oder mTOR-Angriffsmittel, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Sunitinib, Axitinib, Sorafenib, Pazopanib, Cabozantinib, Lenvatinib, Bevacizumab oder Everolimus.
3. Progression oder Rezidiv während einer neoadjuvanten/adjuvanten Therapie des Nierenzellkarzinoms oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosisbehandlung.
4. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung an einer Studie mit dem Prüfpräparat teilgenommen oder nimmt derzeit daran teil, es sei denn, es handelt sich um eine (nicht-interventionelle) klinische Beobachtungsstudie oder eine Nachbeobachtungszeit einer Interventionsstudie.
5. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine größere Operation (nach Einschätzung der Prüfärzte) oder hat sich von einer früheren Operation nicht erholt.
6. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Präparat der traditionellen chinesischen Medizin oder der chinesischen Patentmedizin mit Indikation gegen Krebs.
7. Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalentes Analogon) oder andere immunsuppressive Mittel innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung benötigen. Patienten ohne aktive Autoimmunerkrankung, die inhalatives Prednison > 10 mg/Tag verwenden, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
8. Hat eine Organtransplantation in der Vorgeschichte oder benötigte eine Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden.
9. Hypothyreose, Hypoadrenalismus oder Hypopituitarismus, die nur mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert werden können, Typ-I-Diabetes, Psoriasis oder Leucodermie, die keiner systematischen Behandlung bedürfen.
10. Nicht von der Toxizität einer vorherigen Krebstherapie erholt, d. h. nicht auf den Ausgangswert erholt, Grad 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, außer Alopezie) oder gemäß den Einschluss-/Ausschlusskriterien im Protokoll. Unter rationaler Erwartung können irreversible Toxizitäten (z. B. Hörverlust), die durch die Studienbehandlungen nicht verschlechtert werden, in die Studie aufgenommen werden.
11. Hat eine zusätzliche Malignität, die innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung fortgeschritten ist oder behandelt werden musste (Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ wie Brustkrebs, Prostatakrebs sind akzeptabel, wenn sie akzeptabel sind sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben; Anmerkungen: Lokalisierter Prostatakrebs mit niedrigem Risiko [Patienten mit Stadium ≤ T2a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA < 10 ng/ml zum Zeitpunkt der Diagnose (wie gemessen) können in diese Studie aufgenommen werden, wenn die Person dies getan hat Radikaltherapie erhalten und es gibt keine Hinweise auf ein biochemisches Wiederauftreten (PROSTATA-spezifisches Antigen, PSA)].
12. Hat eine Vorgeschichte von Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen wurden durch radiologische Untersuchung (MRT oder CT) zu Studienbeginn innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt. Probanden können teilnehmen, die stabil waren mindestens für 3 Monate nach vorheriger Operation oder RT bei Hirn- oder meningealen Metastasen und abgesetzter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden (Prednison > 10 mg/Tag oder gleichwertiges Analogon) für mindestens 4 Wochen. Die Probanden können an der Studie teilnehmen, wenn ihre ZNS-Metastasen angemessen behandelt werden, um die in den Einschlusskriterien festgelegten Anforderungen zu erfüllen, und ihre neurologischen Symptome sich mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme auf Grad 0-1 (CTCAE 5,0) erholen (mit Ausnahme von Restzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit einer ZNS-Behandlung).
13. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg).

14. Vorhandensein der folgenden kardiovaskulären Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung:

    1. Herzinfarkt
    2. Instabile Angina pectoris
    3. Herzangioplastie oder Stent
    4. Koronar-/peripheres Arterien-Bypass-Transplantat
    5. Herzinsuffizienz Grad III oder IV gemäß New York Heart Association
    6. Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke
15. QT-Intervall (QTc) ≥ 480 ms, korrigiert mit Herzfrequenz (Bazett-Formel);
16. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung eine aktive Blutung oder Vorgeschichte anderer signifikanter Blutungsepisoden.
17. Hat innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
18. Hat innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung eine arterielle Thrombose.

19. Hat klinisch signifikante gastrointestinale (GI) Anomalien, einschließlich:

    1. Malabsorption, totale Gastrektomie oder jeder andere Zustand, der die Resorption von oral eingenommenen Medikamenten beeinträchtigen könnte.
    2. Aktives Geschwür unter Behandlung in den letzten 6 Monaten;
    3. Aktive GI-Blutungen (z. B. Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna) in den letzten 3 Monaten und ohne Anzeichen einer Auflösung, dokumentiert durch Endoskopie oder Koloskopie.
    4. Intraluminale metastatische Läsion mit Verdacht auf Blutung, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, GI-Perforation oder andere GI-Erkrankungen, die mit einem erhöhten Perforationsrisiko einhergehen.
20. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle (nicht infektiöse) Lungenentzündung / interstitielle Lungenerkrankung, die Steroide erforderte.
21. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Antikörper-positiv), HBV- oder HCV-Infektion (Patienten mit positivem HBsAg oder negativem HBsAg, aber positivem HBcAb werden in die Studie aufgenommen, wenn HBV-DNA im Zentrallabor und niedriger getestet wurde als ULN. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte können an der Studie teilnehmen, wenn das Ergebnis des HCV-RNA-Tests während des Screening-Zeitraums negativ war).
22. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung einen Lebendvirusimpfstoff erhalten, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Mumps-, Röteln-, Masern-, Varizellen-/Herpes-Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacille-Calmette-Guérin- (BCG) und Typhus-Impfstoff . Inaktivierte Virusimpfstoffe sind erlaubt.
23. Hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Antikörper und TKIs.
24. Bekannte Geschichte von psychiatrischen Störungen oder Drogenmissbrauch.
25. Hat Hinweise auf eine unzureichende Wundheilung.
26. Hat derzeitige Anwendung (innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung) oder erwarteten Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Inhibitoren und CYP3A4/5-Induktoren sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und St. John's). Würze) oder die Arzneimittel, die mit proarrhythmischem Potenzial bekannt sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Terfenadin, Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Sotalol, Probucol und Benazapril usw.).
27. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Beweise für einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder der Meinung nach nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen von Ermittlern.