Étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du toripalimab en association avec l'axitinib versus le sunitinib en monothérapie dans le cancer du rein avancé

Critère d'intégration:

1. Comprendre pleinement et être disposé à fournir un consentement éclairé écrit.
2. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans et < 80 ans.
3. N'avoir reçu aucun traitement systémique antérieur après une métastase antérieure pour RCC, un diagnostic histologiquement confirmé de RCC non résécable, récurrent ou métastatique avec une composante à cellules claires avec ou sans caractéristiques sarcomatoïdes, Un traitement antérieur par cytokines était autorisé.
4. Le score IDMC était de risque moyen à élevé.
5. Avoir au moins une maladie mesurable selon RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une re-progression a été démontrée.
6. Fournir des tissus tumoraux d'archives ou des biopsies nouvellement obtenues si les patients participent à l'étude exploratoire.
7. ECOG PS 0 ou 1.
8. Fonction adéquate des organes vitaux :

Fonction de la moelle osseuse (sans transfusion de sang ou de produits sanguins, sans facteur de stimulation hématopoïétique ou autre médicament pour améliorer le nombre de cellules sanguines dans les 2 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) :

Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L. Plaquettes ≥ 100×109/L. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L.

Fonction rénale:

Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN

Fonction hépatique :

Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN ou taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN avec bilirubine directe ≤ LSN. AST et ALT ≤ 2,5 × LSN, ≤ 5 × LSN chez les personnes présentant des métastases hépatiques.

Fonction endocrinienne :

Hormone stimulant la thyroïde normale ou TSH anormale alors que FT3 et FT4 sont normaux.

Fonction de coagulation :

Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN, et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN niveaux dans le cadre de la thérapie proposée et surveillés pendant le traitement à l'étude. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

8. Être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose de traitement. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace tout au long de l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critères d'exclusion : Fonctions de la moelle osseuse Les patients présentant l'une des conditions suivantes ne seront pas inclus dans l'étude :

1. Avant les agents Anti-PD-1, PD-L1 ou CTLA-4).
2. Traitement anticancéreux systémique antérieur après une métastase (par exemple, agents ciblant le VEGF/VEGFR ou mTOR, y compris (mais sans s'y limiter) le sunitinib, l'axitinib, le sorafenib, le pazopanib, le cabozantinib, le lenvatinib, le bevacizumab ou l'évérolimus.
3. Progression ou récidive pendant le traitement néoadjuvant/adjuvant du cancer du rein ou dans les 12 mois suivant la dernière dose de traitement.
4. A participé ou participe actuellement à un essai d'agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, sauf étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou période de suivi d'une étude interventionnelle.
5. A subi une intervention chirurgicale majeure (à en juger par les investigateurs) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou n'a pas récupéré d'une intervention chirurgicale antérieure.
6. A la médecine traditionnelle chinoise ou la préparation de médicaments brevetés chinois avec indication anticancéreuse dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
7. Nécessitant des corticostéroïdes (prednisone > 10 mg/jour ou analogue équivalent) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients sans maladie auto-immune active utilisant de la prednisone inhalée > 10 mg/jour ne seront pas exclus de l'étude.
8. A des antécédents de transplantation d'organe ou a nécessité un traitement à long terme avec des corticostéroïdes.
9. Hypothyroïdie, hyposurrénalisme ou hypopituitarisme ne pouvant être contrôlés que par un traitement hormonal substitutif, diabète de type I, psoriasis ou leucodermie ne nécessitant pas de traitement systématique.
10. Non récupéré de la toxicité d'un traitement anticancéreux antérieur, c'est-à-dire non récupéré au départ, grade 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, sauf l'alopécie) ou selon les critères d'inclusion/exclusion du protocole. Dans des conditions raisonnables, des toxicités irréversibles (par exemple, une perte auditive) qui ne seront pas aggravées par les traitements à l'étude peuvent être incluses dans l'étude.
11. A une tumeur maligne supplémentaire qui a progressé ou a nécessité un traitement dans les 5 ans précédant la randomisation (carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ tel que le cancer du sein, le cancer de la prostate sont acceptables s'ils ont subi un traitement potentiellement curatif ; Remarques : Le cancer de la prostate localisé à faible risque [les patients avec un stade ≤ T2a, un score de Gleason ≤ 6 et un PSA < 10 ng/mL au moment du diagnostic (tel que mesuré) peuvent être inclus dans cette étude si le sujet a a reçu un traitement radical et ne présente aucun signe de récidive biochimique (antigène spécifique de la PROSTATE, PSA)].
12. A des antécédents de métastases actives du système nerveux central (SNC) ou des métastases du SNC ont été confirmées par un examen radiologique (IRM ou CT) au départ dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les sujets peuvent participer qui avaient été stables au moins pendant 3 mois après une intervention chirurgicale antérieure ou une RT pour métastases cérébrales ou méningées et arrêt du traitement systémique par corticostéroïdes (prednisone > 10 mg/jour ou analogue équivalent) pendant au moins 4 semaines. Les sujets peuvent participer à l'étude si leurs métastases du SNC sont traitées de manière adéquate pour répondre aux exigences spécifiées dans les critères d'inclusion, et si leurs symptômes neurologiques se rétablissent au grade 0-1 (CTCAE 5.0) pendant au moins 2 semaines avant l'inclusion (à l'exception des signes résiduels ou symptômes associés au traitement du SNC).
13. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg).

14. Présence des événements cardiovasculaires suivants dans les 6 mois précédant la randomisation :

    1. Infarctus du myocarde
    2. Angine de poitrine instable
    3. Angioplastie cardiaque ou stent
    4. Greffe de pontage coronarien/périphérique
    5. Insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV selon la New York Heart Association
    6. Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
15. Intervalle QT (QTc) ≥ 480 msec corrigé avec la fréquence cardiaque (formule de Bazett) ;
16. A une hémorragie active ou des antécédents d'autres épisodes d'hémorragie importants dans les 30 jours précédant la randomisation.
17. A une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la randomisation.
18. A une thrombose artérielle dans les 12 mois précédant la randomisation.

19. Présente des anomalies gastro-intestinales (GI) cliniquement significatives, notamment :

    1. Malabsorption, gastrectomie totale ou toute autre condition pouvant affecter l'absorption de médicaments pris par voie orale.
    2. Ulcère actif sous traitement au cours des 6 derniers mois ;
    3. Saignement gastro-intestinal actif (par exemple, hématémèse, hématochézie ou méléna) au cours des 3 derniers mois, et sans preuve de résolution documentée par endoscopie ou coloscopie.
    4. Lésion métastatique intraluminale avec suspicion d'hémorragie, de maladie inflammatoire de l'intestin, de colite ulcéreuse, de perforation gastro-intestinale ou d'autres affections gastro-intestinales associées à un risque accru de perforation.
20. A des antécédents ou une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes.
21. A une infection active nécessitant un traitement systémique. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH positifs), d'infection par le VHB ou le VHC (les patients avec un HBsAg positif ou un HBsAg négatif, mais un HBcAb positif seront inscrits à l'étude lorsque l'ADN du VHB a été testé en laboratoire central et inférieur que l'ULN. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC peuvent participer à l'étude si le résultat du test d'ARN du VHC était négatif pendant la période de dépistage).
22. A reçu un vaccin à virus vivant dans les 30 jours précédant la randomisation, y compris (mais sans s'y limiter) les oreillons, la rubéole, la rougeole, la varicelle/herpès zoster (varicelle), la fièvre jaune, la rage, le bacille Calmette-Guérin (BCG) et le vaccin contre la typhoïde . Les vaccins à virus inactivé sont autorisés.
23. A des antécédents de réaction d'hypersensibilité, y compris (mais sans s'y limiter) des anticorps et des ITK.
24. Antécédents connus de troubles psychiatriques ou de toxicomanie.
25. Présente des signes de cicatrisation inadéquate.
26. A une utilisation actuelle (dans les 7 jours suivant la randomisation) ou un besoin anticipé de médicaments de traitement qui sont connus comme un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et un inducteur du CYP3A4/5 (y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le St. John's moût) ou les médicaments connus pour leur potentiel proarythmique (y compris, mais sans s'y limiter, la terfénadine, la quinidine, le procaïnamide, le disopyramide, le sotalol, le probucol et le benazapril, etc.).
27. A des antécédents ou des preuves actuelles sur toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, à l'opinion des enquêteurs.